_内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展

2010年第17期SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION○科教前沿○科技信息

β-内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展

杨亚利1徐智策2张志艳3张雪梅3

（1.石家庄工大生物制品有限公司河北石家庄050018；2.河北科技大学化学与制药工程学院

河北石家庄050018；3.河北化工医药职业技术学院河北石家庄050026）

【摘要】头孢菌素C(CephalosporinC)属β-内酰胺类抗生素，在抗生素药物中所占比例逐年上升，我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年增长，所以研究头孢菌素C菌种选育和发酵工艺过程对头孢菌素C工业化生产具有重要指导意义。本文综述了头孢菌素C的国内外研究进展和市场状况。

【关键词】头孢菌素C；进展；市场

ResearchProgressofCephalosporinC(CPC),β-LactamAntibioticYANGYa–li1XUZhi-Ce2ZHANGZhi-yan3ZHANGXue-mei3

（1.ShijiazhuangGongdaBiologicalProductsCo.,Ltd，ShijiazhuangHebei，050018；2.DepartmentofChemicalandPharmaceuticalEngineering,HebeiUniversityofScienceandTechnology,ShijiazhuangHebei，050018；3.HebeiChemicalandPharmaceuticalCollege,

ShijiazhuangHebei，050026）

【Abstract】CephalosporinC(CPC),β-lactamantibioticandit’sratioinantibioticsisrisingyearbyyear.Inthispaper,cephalosporiumacremoniumZ107-8beingthestartingstrain,thefermentationprocesshasbeenstudiedbynaturalbreedingandUV-mutagenesis,andtheresultsasfollows.ThepaperrecountstheprogressandthemarketofisdescribedcephalosporinC.

【Keywords】CephalosporinC；Progress；Market头孢菌素类即头孢烯类（Cephems），是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7α-甲氧基头孢烯在内的一类药物。它们的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。临床应用证明它是一类抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深得医生和患者的欢迎[1]。到1998年止共有包括第一代至第四代的56个品种上市，为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。头孢菌素C（简称CPC）属β-内酰胺类抗生素，是化学结构不同于青霉素的第二类内酰胺抗生素。

破裂，最终形成以侧链为主的派那地酸或派那地酸结构的衍生物。

3头孢菌素C的研究进展

1945年，意大利人Brotzu从撒孢丁岛城市排污口附近的海水发现了一株顶头孢霉（Cephalosporiumacremonium）,并证明它的代谢产物具有广谱抗菌作用。1953年，意大利人Newton和Abraham自顶头孢霉的培养液中分离得到了这一天然有机化合物[3,4]。1961年其化学结构被确定[2]。几十年来，对头孢菌素C的合成途径及其代谢调节规律的研究已取得了显著的成果[5,6,7]。与青霉素比较，虽然其具有较低的毒性及低过敏率，但在临床应用中由于其抗菌活性很低（为青霉素G的1/200），不能直接用于临床。头孢菌素C可经过化学改造成7-氨基头孢烷酸，再合成为在临床广泛使用的半合抗产品，由于这些半合抗产品多而且疗效显著，目前已经成为首选的抗感染药物[8,9]。

顶头孢霉M8650是工业生产头孢菌素C的原始亲株，全世界所有的高产菌株几乎都是由其反复诱变、筛选得到的。目前在世界上头孢菌素生产厂家主要使用的菌种主要为意大利及韩国菌种，其高产菌株的最高头孢菌素C效价已经达到4g/L。利用物理、化学等诱变方法，头孢菌素产生菌的生产能力不断提高，其菌落特性也不断改变，在平板上生长菌落的直径有减小、颜色变浅的趋势，其产孢子的能力也出现退化现象，对菌种保藏带来不利影响，目前冷冻管保藏法被广泛使用。随着基因工程技术引入育种方法，使头孢菌素C高产菌株的选育更加快速准确。利用基因技术改造头孢菌素C产生菌，提高头孢菌素C产量已经成为菌种选育的有效途径。利用基因技术构建7-ACA产生菌，使7-ACA可通过生物合成法直接制造是很多人研究的课题。

我国从1965年选育出了头孢菌素菌种，提取出了头孢菌素C并经裂解得到7-ACA。之后开始了半合成头孢菌素的研究，经过几十年的研究我国已经成为了头孢菌素原料世界生产大国，在发酵水平半合成产品方面都取得了较大进步。

1头孢菌素C的结构式

图1头孢菌素C的结构式[5]

Fig.1MolecularformulaofCepHalosporinC

2头孢菌素C理化性质

头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，其PK值为等于2.6（侧链羧基）3.1(核羧基)，9.8（侧链NH4+基）。在甲基吡啶-醋酸盐缓冲液（pH7）和吡啶-醋酸盐（pH4.5）缓冲液中，电泳趋向于正极，表明头孢菌素C在中性和偏酸性下呈现酸性，能与碱金属结合成盐类。[2]

头孢菌素C钠盐含有两个结晶水，为白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水，不溶于有机溶剂。对稀酸以及重金属离子均稳定，当pH大于11时迅速失活。同时失去在260nm下的吸收峰，紫外光照射也可失活。对葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，但易被某些革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶水解。

头孢菌素C对茚三酮、双缩脲反应呈阳性，对亚硝基铁氰化钠反应呈阴性，紫外最大吸收为260nm。

头孢菌素C中最富有反应性的基团是3-乙酰氧基。温和条件下用酸水解头孢菌素C可得到少量除去侧链的母核―7-氨基头孢烷酸简称7-ACA。经酸水解或乙酰酯酶处理头孢菌素C，则生成去乙酰头孢菌素，简称DCPC。,其为头孢菌素C发酵液中的主要副产物，理化性质与头孢菌素C及其相 …… 此处隐藏：3952字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……