Standard Operation Procedure

一、目的Purpose：

建立一个有效的偏差管理体系，对于从物料进厂到成品出厂的药品生产全过程中出现的任何偏差进行调查、处理、纠正和采取纠正预防措施，以控制偏差对产品质量的影响，并防止偏差的重复产生。 二、定义Definition：

1. 偏差：指任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。 偏差范围包括从物料进厂到成品出厂的生产全过程中可能影响产品有效性、纯度、特性、安全性的所有偏差。

具体适用但不限于下列活动： 物料采购、储存、运输和称量； 生产和包装操作； 取样、分析、环境测试等；

厂房设施、生产设备的维护保养及管理、计量设备及仪器的校验与辅助系统的操作等； 其他。

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2. 纠正或纠正行动：为消除已发现的不合格所采取的措施。如返工或降级等。纠正可连同纠正措施一起实施。

3. 纠正和预防措施（CAPA）：分为纠正措施和预防措施，定义详见《纠正和预防措施控制程序》。 三、职责Responsibility：

1. 质量保证科负责本文件的起草和修订。 2. 质量管理负责人负责本文件的批准。

3. 偏差发现人及时报告并记录偏差；偏差发现地点部门当班主管负责偏差的确认和应急处理；QA负责偏差的分类，对重大及主要偏差协调成立跨部门处理团队，负责批准纠正和CAPA措施、跟踪CAPA的实施、审核和保存偏差调查报告，负责偏差趋势分析；跨部门偏差处理小组负责偏差原因的分析及提出纠正及CAPA建议；相关责任部门负责纠正及CAPA计划的制订及实施。质量管理负责人负责偏差调查报告的批准。

四、程序Procedure：

1. 偏差处理流程 偏差处理流程图见附件1： 2. 偏差的的发生和识别

2.1 各职能部门负责人应确保对本部门所有人员进行充分的培训，培训内容包括本管理程序、相关的岗位操作规程、标准及其他管理类文件。确保所有与药品生产质量相关人员均理解偏差概念并具备识别偏差的能力。

2.2 如果偏差没有在发生时被及时发现，而是在事后被发现（如批记录审核过程、产品回顾或后续工序等），应对相关员工进行是否具备适当偏差识别能力的评估，必要时采取适当的改进措施（如培训、调整职责或职务等）。 3. 偏差的记录和报告

3.1任何人发现任何偏差或潜在偏差应立即（2小时内）报告发现地点当班主管或部门负责人，并填写“偏差报告和调查表”（见附件2）偏差描述部分。

3.2偏差的描述应尽可能详细，内容包括但不限于偏差发生时间、地点、人员、过程及受到（或可能受到）影响产品的名称、批号、数量等内容。

3.3 偏差发现地点部门当班主管或负责人，接到偏差报告后应立即安排现场确认并判断是否需要采取应急措施，以防止偏差的扩大或恶化。对确定的应急措施应及时在“偏差报告和调查表”应急措施栏内详细记录。应急措施应符合公司安全程序及其他程序要求，通常包括下

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述行为：

暂停生产 物料或产品隔离 物料或产品分小批 设备暂停使用 紧急避险等

3.4偏差发现地点部门当班主管或负责人或其授权人员在偏差确认后12小时内向QA报告已发生的偏差并在24小时内向QA偏差管理员或QA当班主管提交“偏差报告和调查表”。 4. 偏差编号及分类

4.1 QA在接到偏差报告后对偏差进行编号和登记，填写“偏差汇总登记表”（见附件3），偏差登记表的电子版文件要设置密码保护，密码至少大于6位数，可以由大小写英文和数字组成。密码由QA偏差管理员及其主管控制，每三个月修改一次。偏差编号格式及原则如下： 偏差编号：DV年份(4位数)―流水号(3位数)；

4.2偏差分类：QA在完成偏差编号后对偏差进行分类，偏差分类的主要依据是对产品质量的影响，通常情况需综合考虑以下因素：

偏差的性质 偏差的范围大小

对产品潜在质量影响的程度 是否影响患者健康 是否影响注册文件

4.2.1重大偏差：

该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或影响范围涉及多个批次的产品，或导致严重的法规文件不符合，或可能导致产品的报废。必须按照规定的程序进行跨部门联合深入的调查，查明原因。除必须采取纠正措施外，还必须建立长期的预防性机制。此类偏差必须具有纠正及CAPA过程并完成“偏差报告和调查表”（见附件2）。 4.2.2主要偏差：

该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，或者偏差的性质严重，影响范围较大，必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正的措施并进行整改和追踪检查确认。此类偏差应具有过程体现、纠正和CAPA过程并完成“偏差报告和调查表”。

标准操作规程

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4.2.3次要偏差：

属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量或者是经评估风险可接受的偏差，即该类偏差发生时，产品质量必须是合格的。无需进行深入的调查，但可以立即采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他相关的GMP受控文件中。此时，可以不需要跨部门参与调查和填写偏差报告和调查表中的偏差调查部分。 4.2.4 偏差情况列举（包括但不限于下列内容）： 4.2.4.1重大偏差

混药、混批、产生不合格且无法返工的中间产品或成品； 中间产品或成品受到污染导致报废； 水系统超标； 使用未经放行的原料；

未经复验或不合格物料投入生产；

因工艺处方错误产生不合格的中间产品或成品。

多次（3次或以上）重复出现的主要偏差可以合并升级为一个重大偏差。 4. 2.4.2主要偏差

生产过程中出现偏离操作程序中定义的工作范围/限度（如工艺参数超过工艺规程

规定，物料平衡、收得率限度超出标准等）；

文件的使用错误（包括版本错误、文件未批准、文件缺失等）； 标识问题：缺少标识、标识错误或标识的信息与文件矛盾； 测试结果超过警戒水平或规定范围。

多次（4次或以上）重复出现的次要偏差可以合并升级为一个主要偏差。 4. 2.4.3次要偏差

在投产之前发现仓库发错料、或发现物料有其他质量问题不能使用等； 产品状态标识缺失，但未对产品质量造成影响； 非关键部位的设备故障等。

5. 偏差原因调查

5.1偏差调查方法与偏差的级别相适应，对次要偏差不必填写“偏差报告和调查表”中偏差调查部分，直接记录在批记录或“偏差报告表上”由QA现场管理人员批准。

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5.2 对主要偏差或重大偏差需成立专门团队进行偏差调查，其中重大偏差需成立跨部门团队进行调查，跨部门团队通常包括下列人员：

生产相关负责人 QC相关负责人 注册的相关负责人 QA相关负责人 工艺技术科相关负责人

根据偏差性质选择一人为团队组长，团队成员应具备相应的专业知识和实际经验。根据需要，可以引入其他领域的专业人员如：设备科、信息科等部门负责人，特殊情况下也可以邀请外部专家参与调查，如大信谊、上药集团、及特殊项目的专业检测机构等。 5.3 偏差原因调查。

偏差根本原因调查可使用多种技术，常见的调查分析方法包括头脑风暴法、鱼骨图法、5Why法（5次为什么等）、KT问题分析法。详见《质量风险管理控制程序》(SOP-QA-088)。 6. 偏差影响评估

在偏差根本原因确定后，偏差调查团队对偏差的影响范围和程度进行评估，包括两个方面：

对产品质量的影响，包括但不限于

对直接涉及产品质量的影响 对其他产品质量的影响

对质量管理体系的影响，包括但不限于

对验证状态的影响

对上市许可文件/注册文件的影响 对客户质量协议的影响

根本原因调查和影响评估可采用风险评估方法。应考虑进行必要的文献查询及工艺研究，确证扩大工艺参数范围对成品质量的影响。对主要偏差和重大偏差还应考虑是否对产品进行额外的检验及对产品有效期的影响，必要时进行稳定性考察。 7. 纠正行动和CAPA措施

7.1根据根本原因调查和影响评估的结果，偏差调查团队提出具体的纠正行动以消除偏差的影响，纠正行动措施应明确相关负责人和完成时限。常见偏差纠正行动包括降级、返工、销毁、重新包装、重新贴签等。

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7.2 偏差调查团队应同时提出具体的CAPA计划以防止偏差的重复发生，CAPA计划应明确相关的负责人和完成时限，详细按《纠正和预防措施控制程序》(SOP-QA-087)执行。 7.3 纠正行动及CAPA措施涉及返工或变更的应经过必要的风险评估（见SOP-QA-088）。 7.4 纠正行动及CAPA措施实施前应经质量保证科批准。

7.5 相关责任部门遵照已批准的方案执行纠正行动，如因客观原因不能完全符合原方案的要求，应及时与QA沟通，如需部分修改原方案的，应重新获得QA批准。

7.6 QA科指定专人（CAPA管理员或现场管理员）负责跟踪和核实纠正行动的完成情况。 8. 完成偏差报告及偏差的关闭

8.1纠正行动执行完毕后，QA偏差管理员确认纠正行动执行情况。

8.2偏差报告和调查表经质量管理负责人批准后该偏差关闭，转入相应的CAPA跟踪程序。 9. 偏差完成时限，偏差从发生至关闭（不含CAPA关闭）一般不得超过30天，如果30天内不能完成偏差调查团队应提交相关的情况说明，并QA批准后适当延长完成时限。 10. 质量受权人在收到偏差完成报告，并确认偏差调查原因清楚、影响评估正确、纠正行动对产品质量没有影响，CAPA计划可行后可对涉及的产品或中间体予以放行。

11. 偏差的保存 QA负责偏差记录的保存，所有偏差的原件集中保存。偏差保存期限与产品相关的同产品批生产记录保存期，涉及多个品种的以保存期最长产品为准，其他偏差保存期为5年。与产品质量相关偏差需在批生产记录内附上偏差复印件，作为批记录审核与放行依据。

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五、附件：

1. 偏差管理流程图 2. 偏差详细分类 3. 偏差报告和调查表 4. 偏差汇总登记表 六、培训要求（Training）

1.部门： 2 岗位：全部 七、历史变更Changing History

附件1：偏差管理流程图

偏差管理流程步骤

附件2：

偏差情况分类例举 A．重大偏差 （1）混药 （2）混批

（3）工艺处方错误或中间产品检验不合格导致物料报废 （4）污染导致报废

（5）纯化水系统监测超标

（6）其它： B.主要偏差

（1）物料、中间产品、成品平衡率超出规定标准 （2）.投诉、退货、拒收

（3）生产过程中出现偏离操作程序、工艺中定义的范围、限度及参数 （4）文件的使用错误（包括版本错误、文件未批准、文件缺失等） （5）测试结果超过警戒水平或规定限度 （6）HVAC和水系统的运行异常，超出警戒线 （7）未按照批记录的规定和步骤次序执行

（8）文件丢失（如包括物料、生产、分析、设备操作、质量管理和原始记录等） （9）分析和测试过程中出现的偏差 （10）清洁不合格 （11）.生产中有异物的污染

（12）.校验的偏差（在生产/包装、环境控制、厂房设施中使用的设备/仪器超过规定的校验允许偏差范围；设备/仪器在有效期后没有校验、超过偏差范围或有效期后还在使用；缺少校准日志或标示等

（13）.取样室、QC菌检室、超净工作台的尘埃粒子数、沉降菌超标

（14）贮存环境温湿度、贮存期限的偏差；物料贮存过程中包装严重破损或受潮的情况 （15）.内包装装量不准确

（16）.中间产品、成品得率超出规定范围

（17）.产品批记录(包括生产、设备和分析活动)中出现连续多处改动而未详细说明原因的 （18）相同或相似的次要偏差反复出现四次或以上

（19）.物料或成品在运输过程中运输条件（温湿度等）不符合要求，并影响产品质量 （20）.检验仪器或生产主要设备在使用中发生偏差，并影响产品质量

（21）药品中或内包装中带有异物，但未造成消费者死亡、严重损害公司名誉等其他严重后果

（22）物料的验收问题（包括物料损坏、缺少供应商报告原件、缺少或错误的标签、未批准的供应商等）

（23）物料的取样问题（包括错误或缺少有关项目或标识、取样过程中发现异物、取样频次低于规定的要求等）

（24）.物料、产品的状态控制的问题（包括使用或准备使用的物料未批准；错误或已经过有效期；物料状态或标示不清楚；物料状态的改变由非授权人或未批准的程序执行；使用前或更进一步的生产过程中发现已放行的原辅料、中间产品、原液、半成品等有问题等有影响产品质量的隐患）

（25）高效过滤器泄漏或未符合再确认要求 （26）.压差不符合标准

（27）.设备设施的偏差（生产或检验设备或重要的辅助器具出现故障，对产品质量造成影响；使用未经批准的生产或包装设备、计算机控制系统；将生产设备放入未经批准的位置，影响操作、气流、安全、检修等实际操作；设备预防性维护中发现可能对产品质量造成影响；设备或公用系统的故障或调度分配有误导致可能对产品质量或其完整性造成影响；未使用批记录中规定的设备等）

（28）生产重要步骤未得到所要求的签字批准

（29）.未验证的设备、程序、系统、测试方法用于生产或相关操作 （30）物料发放超过规定值

（31）.内外审计、产品质量回顾、质量管理回顾、风险评估中出现的主要缺陷项 （32）其他 C.次要偏差

（1）原辅料、包装材料不能按规定的工艺加工且并未发生影响其质量的活动，需要退料、 重新补领

（2）生产中由于设备不稳定、调试等原因造成原辅料、包装材料损耗需要增补领料 （3）其他

注：如果偏差未落到以上任何一种偏差级别中，可启动“质量风险管理控制程序”（SOP-QA-088）

程序对此偏差进行风险评估后再进行偏差评级