第十三章 抗菌药及抗病毒药

时间:2025-03-15

第十三章 抗菌药及抗病毒药

第十三章 抗菌药及抗病毒药

抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自化学治疗药发现以来,抗菌药得到迅速发展。其中抗生素药物已列专章讨论。本章主要讨论磺胺类药物及抗菌增效剂、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药

及抗真菌药等。

第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂

磺胺类药物的发现,开创了化学治疗的新纪元,使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。这类药物从发现、应用到作用机制的建立,只有短短十几年时间。尤其作用机制的阐明,开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径,对药物化学发展起到了重要的作用。

一、 磺胺类药物的发展

磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。1932年Domagk发现含有磺酰氨基的偶氮染料百浪多息(14-1)可以使鼠或兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。起初认为偶氮基团是染料的生色基团,也是抑菌的有效基团。后来经研究证实,只有具有磺酰氨基的偶氮染料才有抑制链球菌的作用,而没有磺酰胺基的偶氮染料则无效,由此确定对氨基苯磺酰胺(SN,14-2)是这类药物生效的基本结构。

H2N

NNH2

SO2NH2

H2N

SO2NH2

此后,磺胺类药物的发展极为迅速,从1935年~1940年间合成了5500余种磺胺类化合物,并有20余种供临床使用,在此期间建立了磺胺类药物作用机制学说。

磺胺类药物具有合成容易,价格低廉,口服有效,抗菌谱较广,以及体内分布广泛的优点,部分品种临床上仍在应用。主要有磺胺嘧啶(SD,14-3)、磺胺甲噁唑(SMZ,14-4)、磺胺异噁唑(SIZ,14-5)、磺胺多辛(SDM’,14-6)、磺胺醋酰(SA,14-7)等。

-(14 1)-(14 2)

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N

-(14 3)

N

CH3

N

H2N

SO2NHR

R=

H3OOCH

H3CO

NC

CH3

-(14 7)

N

3

O

CH3

-(14 4)-(14 5)

N

-(14 6)

近年来磺胺类药物研究速度放慢,但仍有少数优良药物被发现。如(14-8)便是代表药物,除在治疗慢性、溃疡性结肠方面疗效显著外,还可用于治疗风湿性关节炎。

HOOCHO

-(14 8)

N

SO2NH

N

二、 磺胺类药物的结构和命名

磺胺类药物的结构通式如下:

4

1

R1

SO2NHR2

大多数磺胺类药物为N1取代物,R2一般为杂环,如嘧啶、异噁唑等,环上取代甲基或甲氧基。

磺胺类药物的名称通常冠以“磺胺”,其后接N1取代基的名称。而系统命名一般则以“4-氨基苯磺酰胺”为母体,N1取代部分作为取代基。如磺胺嘧啶(SD,14-9),化学名为N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺;磺胺甲噁唑(SMZ,14-10),化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺。

N

H2N

SO2NH

N

H2NSO2NH

N

-(14 10)

O

CH3

-(14 9)

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三、磺胺类药物的合成

以磺胺嘧啶为例,用反合成分析法(或倒推法)来设计合成路线。反合成分析法是以目标化合物为起点,利用化学反应原理的倒推法来设计合成路线、中间体及起始原料的方法。

(1)

(2)

(3)

N

H2N

SO2

N

NH

根据上式的结构剖析,磺胺嘧啶可有(1)、(2)、(3)三处断键处,即可在此三处拼合来设计合成路线。下面主要介绍两种合成方法:

(1)对乙酰氨基苯磺酰氯法 乙酰苯胺与氯磺酸反应,引入磺酸基,然后与过量的氯磺酸反应,形成氯磺酰基,接着与相应的胺缩合,最后水解除去乙酰基,即得所需磺胺类药物。

H3COCHN

H3COCHN

SO3H24

2H3COCHNSO2Cl

3COCHNSO2NHRH2NSO2Na

2NSO2NHR

SO2NH

NNO

3

H3COCHNSO2Cl+

H2NON

CH3

3COCHN

H3COCHNSO2Cl+H2NH3COCHN

N

SO2NH

N

(2)对氨基苯磺酰胺法 对氨基苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应,即得所需磺胺类药物。

N

H2SO2NHNa+Cl

H2N

SO2NH

NN

四、磺胺类药物的理化性质

磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末;无臭,无味。具有一定熔点。难溶于水,可溶于丙酮或乙醇。

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1.酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺,呈弱碱性;有磺酰氨基,显弱酸性,酸性的大小受N1取代基的影响,若为酰基、杂环等,则酸性增强。故本类药物呈酸碱两性,可与酸或碱成盐而溶于水。

H2NH2N

SO2NHR+HClSO2NHR+NaOH

HCl.H2H2N

SO2

SO2NHRNa

R+H2O

临床上常制成钠盐的水溶液供药用,如磺胺嘧啶钠注射液、磺胺醋酰钠滴眼液等。由于磺胺类药物的酸性(pKa=7~8)较碳酸(pKa=6.37)弱,其钠盐的水溶液易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀,故在配制溶液时应加以注意。

2.自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺,易被空气氧氧化。一般游离磺胺类药物不易发生自动氧化,而钠盐则较易发生自动氧化反应,产物为偶氮化合物或氧化偶氮化合物。尤其在空气中受日光照射时,易发生氧化变色。因此其钠盐注射液需加0.1%硫代硫酸钠溶液作为抗氧剂,安瓿内充惰性气体,另外应盛于遮光容器内密封保存。

2H2N

SO2NHR

RHNO2S

N

SO2NHR

RHNO2SO2NHR

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