仿制药研发思路

1174 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11) 中国医药工业杂志

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仿制药研发中有关物质研究思路之我见

Some Opinions on the Studies of Related Substances in Generic Drugs

谢沐风

(上海市食品药品检验所，上海 201203)

XIE Mufeng

(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)

摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质的研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了深刻诠释与理性观点。同时，根据自身工作经验提出了几点有关物质研究中的试验技巧与注意事项，为相关研究人员的工作开展与优化提供了有价值的参考。

关键词：仿制药研发；有关物质；药物评价

中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2013)11-1174-10

有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来，国家药品审评中心发布了大量有关物质研究指导原则、指南、电子刊物等，且该研究也已成为中心较之前的评审提高最为显著的一项指标要求和技术门槛。同时，各国药典以及国内的进口药品质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。再者，前些年国内注射剂不良反应、药害事件层出不穷，也将杂质归结为主要因素之一。在上述背景下，杂质研究成为了近年业内关注的焦点与热点。但专业认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药研发、药物质量评价、质量标准提高及修订时，有时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财力与时间。

鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受等基础上，提出了对仿制药研发中有关物质研究思路的一些个人思考，以期为有关物质研究中出现的“刻舟求剑、缘木求鱼”的窘境提供一些理性客观思路，

收稿日期：2013-09-23

作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。

Tel：021-38839900×26832E-mail：xiemufeng@http://

从而将有限资源用到实处(注：本文中杂质和有关物质皆指有机物杂质，不包括无机杂质和残留溶剂等)。

1 质量标准中制订有关物质检查项的原则

药品研发时均需进行有关物质研究(除非主成分为无机物)，根据研究结果酌情制订质量标准。1.1 原料药质量标准

即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。

1.2 制剂质量标准

研发时应研究“原料药制成0 d制剂”和“0 d制剂在效期内流通(或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。只要一个环节有变化(通常为增加)，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求[1]。

对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。2 杂质谱研究逻辑树

目前，全球药品研发皆提出了“杂质谱

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1175中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)

le或a list of degradation products)研(impurity-pro

究”理念，即以原研药杂质谱为出发点进行仿制药的杂质研究，逻辑树为：原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱。

仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照该思路[1]。需强调的是，由于临床使用的是制剂，仿制制剂的降解杂质一般情况下与原研制剂相同，而仿制原料药的开发往往“殊途同归”，工艺杂质与原研原料药可能不一致，所以该研究逻辑树与原研原料药中的工艺杂质无关，即无需对各国药典原料药质量标准项下罗列的所有杂质逐一进行研究，仅关注其中与制剂相同的降解杂质即可，否则极易陷入“画地为牢”的研发思维。3 购买数批原研制剂

无论是研发还是品质评价，皆应获取至少3个不同时间段批号的原研制剂，并最好有近效期的样品，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。随后，取最新批号的样品进行加速试验6个月考察，进一步观测杂质降解情况和增长速率，同市场流通样品做综合比较分析。

仿制药研发，建议在原研品上市后即开始购买，一年1个批号，测定其多条溶出曲线和杂质谱，并观测近效期时这些指标的变化情况，以更科学合理地指导仿制品的研发工作。4 六类/五类仿制药研发思路4.1 解读既有质量标准

针对此类仿制药研发，建议查询所有可及的制剂与原料药质量标准；着重关注制剂，解读试验条件、质控要求与杂质限度。至于原料药质量标准，应着重关注主成分降解杂质。进口制剂质量标准中杂质往往用代号表示，研究者还是应根据以上杂质谱研究思路，着重关注降解杂质，对于不增加/变化的杂质应理性考虑。

需强调的是，研发时仅是借用既有质量标准的检测色谱条件和杂质限度值，至于杂质种类和个数等应根据仿制品的研发实际情况针对性地研究和拟定，绝非照搬照抄既有标准。国 …… 此处隐藏：14748字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……