规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

质量风险管理规程

1.主题内容及适用范围

1.1本规程规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理，从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求， 1.2 本规程适用于企业产品质量风险的管理。 2 .责任：：

2.1企业的决策者应负责本组织内各部门间的质量风险管理的协调。决策者应确保质量风险管理机制已建立，相应的资源保障以及经审核的质量风险管理体系。

2.2质量风险管理工作由各职能部门成员组成的专项小组来完成。除了质量风险管理的专业人士，质量风险管理工作小组的成员还应包括其它合适领域的专家。 2.3质量部QA负责组织产品质量回顾分析工作。

2.4 相关部门负责配合质量部产品质量回顾活动的展开，并进行审核。 2.5 质量副总负责产品质量回顾报告的批准。 3质量风险的管理简述：

由企业董事会、管理层和所有员工所共同参与的，目的就是把产品质量风险控制在企业承受范围之内，并增进企业价值的过程，也就是要将产品质量风险意识转化为全体员工的共同认识和自觉行动，产品质量风险管理需要风险管理人员、科学的方法来实施，以确保所有产品质量风险都得到识别，让识别的产品质量风险都得到控制。通过对产品质量风险的沟通和审核确保此产品质量风险已得到根本解决，确保此产品质量风险已无再次发生的可能性。 4. 管理内容与要求：

4.1质量风险管理的定义及原则:

4.1.1定义：为回顾产品质量所开展的一项活动，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。 4.1.2质量风险管理的原则：

4.1.2.1质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于保护患者的利益。

4.1.2.2质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。

4.2常规的质量风险管理程序:

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程。下图为质量风险管理流程，此流程中各部分侧重点会因具体情况有所不同，但是一个完整质量风险管理程序，应合理地考虑所有因素。下图为质量风险管理流程的模式：

图 典型的质量风险管理流程图

4.3.质量风险评估由质量管理部门专人每月对产品质量风险进行评估一次，评估应做到： 4.3.1质量风险确认：

4.3.1.1.利用各种信息和经验，对工艺、设备、系统、操作过程中存在的质量风险的确认； 4.3.1.2确定研究的生产过程、产品、问题区域、系统或者研究的对象。 4.3.1.3识别潜在的质量风险源；

4.3.1.4根据产品的生命周期和相关部门发生的产品质量风险，分别采用工具流程图、险兆事故、内外部审计、经验、历史数据或回顾，列出所有可能产生产品质量风险的因素，并列出所有发生产品质量风险的可能。 ⑴药品的生命周期：

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

① 物料的购入和监控（QA检查是否合格、物料的贮存是否合格） ② 物料的检验（检验程序是否正确、检验仪器是否正常）；

③ 物料的放行（物料是否经过质量评价、物料质量评价的结论是否明确、是否经过指定人员签字）；

④ 产品生产（生产过程中可能产生的问题能否解决）；

⑤ 产品包装(包装材料是否经过检验并合格、待包装产品是否经过检验并有包装指令单、包装人员是否经过培训并熟知包装操作规范)；

⑥ 产品的贮存（产品的贮存条件是否合格、是否和产品相适应）；

⑦ 产品放行（是否经过质量评价、是否有明确的结论、是否有质量授权人签字）； ⑧产品发运（是否有发运录、记录是否保存在有效期后一年、零头包装是否合格） ⑵企业各部门的产品质量风险：

①生产上对产品质量的风险：人员操作不规范、设备磨损未得到及时维修保养，物料的领入存在错误，由车间和生产部解决；

②质量上的风险：生产过程中产品质量风险没有得到根本解决、没有发现出现的隐蔽问题，质量管理部门和生产部门研究解决；

③设备和设施对产品质量存在的风险：设备的磨损或破损没有得到根本解决、空调净化过滤系统存在问题、工艺用水制水存在问题，由车间会同工程部门负责查明原因，研究解决问题的办法；

④贮存和发运的风险：产品贮存和发运的条件与产品贮存要求不符，由仓储发运部门查明原因，研究解决。 4.3.2质量风险分析：

4.3.2.1 对已经确认的质量风险及其危害性进行分析，应及时识别和列出可能的因素，逐一进行评估。对质量问题的严重性进行评估，并对所有可能发生的问题进行评估分类，按其严重程度即严重性系数的分为1~5分数标准，分数越高问题就越严重。 产品质量 风险的类别包括无关紧要、微小、中等、严重和毁灭性五项类别，按产品质量风险的类别又制定了与五项类别相关的标准。按下表(产品质量风险评估分析表)标示，对质量风险进行分析确定，以便找出解决的方法。

质量风险类别表

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

4.3.3质量风险评价：

4.3.3.1指根据预先确定的质量风险控制标准，对已经确认并分析的风险进行评价：先通过风险分析的严重性，从而确定风险的等级即一级风险(影响较小，车间班组可自行解决)、二级风险（影响较大，需班组、车间和QA联合讨论解决）、三级风险（影响重大，企业负责人会同生产部门、质量管理等相关部门解决），采取定性描述分为高（影响大）、中（影响较小）、低（影响很小）三部分。

风险等级表

4.3.3.2文件记录

回顾现有的管理要求的诠释和应用。

确定是否需要SOP 要和/或扩展SOPs内容，指南等的内容。 4.3.3.3培训和教育

根据员工的教育背景，工作经历和工作习惯，以及以往培训的定期回顾（如：有效性），已确定初始培训和/或继续培训的需求。

确定员工能可靠地实施某一操作，并不会对产品质量有负面影响所需要的教育背景，工作经历，资格和身体素质。 4.3.3.4质量缺陷

提供依据，以确定、评价、沟通可疑的质量缺陷，投诉，趋势，偏差，调查和超标等对质量的潜在影响。

对重大质量缺陷，和政府管理部门一起，协助风险沟通，并决定采取适当的措施（如

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

召回）。 4.3.3.5审计/检查

考虑以下因素，决定内部和外部审计的频率和范围 ⑴ 现有的法律要求

⑵ 企业整体合规性及其和历史情况 ⑶ 企业的质量风险管理活动的结果 ⑷工厂的复杂性 ⑸ 生产工艺的复杂性。

⑹ 产品的复杂性和其临床意义的显著性。 ⑺ 质量缺陷的数量和严重程度（如，召回） ⑻以往审计/检查的结果

⑼ 厂房，设备，工艺，关键人员的重大变化 ⑽ 某一产品的生产史（如频率，产量，批数） ⑾ 官方实验室的测试结果 4.3.3.6定期回顾

在产品质量回顾中对数据的趋势结果进行选择、评价和分析。 分析监控数据（如，用于评价是否需要再论证和取样变更）。 4.3.3.7变更质量风险评价范围： (1)新产品的上市质量风险评价:

指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。 (2) 现有产品的撤市质量风险评价:

将现有产品品种、现有剂量的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。 (3) 厂房的变更质量风险评价:

包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等。 (4) 设备、设施的变更质量风险评价:

包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

高效、亚高效过滤器的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品的容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。

(5) 检验方法的变更质量风险评价:

包括取样方法、条件的变化、样品制备和处理方法的变化、对照品配备方法的变化、检验仪器型号的改变等。

在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后，按照变更备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。 (6) 质量标准的变更质量风险评价:

包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变、有效期或贮存期的改变、贮藏条件的改变、中间产品项目监控点的改变等。

在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照变更备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。

(7) 在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更质量风险评价 (8) 生产工艺的变更质量风险评价:

① 生产工艺的变更包括原辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整的改变等。

② 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

根据《药品注册管理办法》，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照变更备案流程落实变更后的生产工艺。 (9) 物料供应商的变更质量风险评价:

包括化学原料药的生产商，化学合成辅料的生产商以及其他原料、辅料和包装材料的供应商。

(10) 直接接触药品的包装材料的变更质量风险评价:

根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监管部门批准。

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

(11) 文件、记录的变更质量风险评价:

因文件较多，涉及的面较大，适宜另外制定文件变更管理办法进行管理，重要的是对每份文件的变更制定文件变更明细表，记录每次变更的原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要的培训。（以下变更流程不包括文件的变更，具体变更程序按《文件编制审核批准管理规程》中的变更程序执行）。 (12) 其他可能影响产品质量的变更风险评价:

包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。 4.3.3.7检查活动

协调资源分配，包括检查计划，频率和深度。

评价质量缺陷，可能的召回和检查中所发现的问题的严重程度。 确认检查后所采取的管理措施的适合性和类型。

4.3.3.7评价活动

系统评价企业提交的包括药学研发信息的资料。 评价建议的偏差或变更的影响。

确定检查者和审核者应共享的风险，以更好地了解怎样控制风险和/或是否需要进行特定检查（如参数释放，过程分析技术PAT）。 4.3.3.7研发中的质量风险管理

⑴ 选择最优化的产品设计（如注射用浓溶液与用前混合）和工艺设计（如生产技术，最终灭菌相对于无菌工艺）。

⑵ 全面了解产品性质（如粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数，以便进一步了解产品特性。

⑶ 评价原料，溶剂，活性药物成分（API）的起始物料。APIs ，辅料或包装材料的重要特性。

⑷ 建立适当的标准和生产控制措施（如使用从制剂开发过程中获取的、与质量属 性的 临床意义的信息及其生产过程中的工艺控制能力）。 ⑸ 减少质量属性的波动： ① 减少产品和物料的缺陷

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

② 减少生产缺陷 ③ 减少人为错误

评价是否需要进行与扩大生产技术转移有关的附加研究（如生物等效性，稳定性试验）。

4.3.3.7厂房、设备和设施的质量风险管理

⑴厂房和设备的设计

厂房和设施设计中合理的分区，如： ① 物流和人流； ② 污染最小化； ③ 虫害控制防治措施； ④ 防止混批；

⑤ 开放型或密闭型的设备。

为设备和容器选择合适的与产品接触的材料（例如，不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）。选择合适的动力（例如，蒸气、气体、电源、压缩空气、加热、（heating）、空气净化系统（HVAC）和水）。

为相关设备选取合适的维护保养措施（例如，建立零配件的库存的要求）。 4.3.3.7设施卫生

⑴ 防止产品受到包括化学、微生物和物理等环境危害源的影响（例如，确定合适的着装和更衣要求及卫生要求）。

⑵ 保护环境（例如人员及产品之间潜在的交叉污染）使之免受于来自所生产产品的危害源的影响。

4.3.3.7厂房、设施、设备的确认

⑴ 确定厂房、设施、生产设备和（或）实验室仪器，包括适当的校准方法的确认的广度和深度。

4.3.3.7设备清洁和环境控制

⑴ 按照预期用途，分别作出不同措施和决定（例如多用途对单一用途、分批对连续生产）。

⑵ 确定可接受的清洁验证限度。 4.3.3.7校正和维护保养

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

设立适当的校正和维护保养计划 4.3.3.7计算机系统和计算机控制设备

选择计算机硬件和软件的设计（例如模块、结构、容错性）。确定验证深度，如： ⑴ 关键性能参数的确定； ⑵ 要求和设计的选择； ⑶ 代码审核；

⑷ 测试范围和测试方法； ⑸ 电子记录和签名的可靠性。 4.3.3.7物料管理中的质量风险管理

⑴供应商和合同生产商的评估

供应商和合同生产商进行全面的评价（例如审计、供应商质量协议）。 ①起始物料

评估因起始物料的波动而引起的差异和可能的质量风险（如放置时间和合成路径）。 ②物料使用

确定待检物料是否可以使用（例如进入下一步的工序）。 确定再处理、返工和退货的使用是否合适。 ③贮存、物流和分销条件

A对安排的合适性进行评估，以确保维持合适的贮藏和运输条件（例如温度、湿度和容器设计）。

B维持基础设施（例如确保适当的运输条件的能力、转运贮存、危险品和受控物质的处理和清关）。

C应当考虑确保药品的可获得性。 4.3.3.7生产中的质量风险管理

⑴验证

① 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如：分析方法、过程、设备和清洁方法）。

② 确定后续工作程度（如：取样、监控和再验证）。

③对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分，前者必须在验证范围内操作而后者则可以不在验证范围内操作。

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

⑵生产过程中取样与检验

① 评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：在受控的情况下减少测试）。 ② 结合参数和实时释放来评估和为过程分析技术（PAT）的使用提供依据。 4.3.3.7实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理

⑴稳定性研究

结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。 ⑵超标结果

在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。 ⑶再试验期/失效期

对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。 4.3.3.7包装和标签中的质量风险管理

⑴包装设计

设计外包装是为了保护内包装产品（如：为了确保产品的真实性，标签应易辨别）。 ⑵选择容器密闭系统

确定容器密闭系统的关键参数。 ⑶标签控制

根据不同产品的标签及标签的不同版本有潜在混淆的情况，设计标签控制程序。 4.3.3.7持续改进中的质量风险管理（图解）

确认评审和（再）评估整个产品生命期间的关键参数（如：一个产品和工艺转移从研究到开发至整个生产过程）。

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

4.4质量风险的控制：质量风险评估定性高者（影响重大）的，由企业负责人会同生产部门、质量管理等相关部门研究找出风险发生原因并提出解决降低风险措施；产品质量风险评估定性中者（影响较小），由质量管理部门会同生产等相关部门研究找出风险发生原因并提出解决降低风险措施；质量风险评估定性小者（影响很小）生产车间会同QA员、工艺员等研究找出风险发生原因并提出解决降低风险措施；将风险降低到可以接受的水平。控制过程中所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应。

4.4.1质量风险的降低：在质量风险评估中确定的风险，当其风险超过可接受水平时，采取必要措施降低风险引起的影响。包括降低风险的严重性和可能性，或者提高发现风险的能力。

4.4.1.1在实施降低风险的过程中，有可能将新的风险引入，或增加了其他风险发生的可能性，所以在措施实施后应重新进行风险评估，以确认和评价风险是否产生新的变化。

4.4.1.2降低风险的措施：消除风险发生的根本原因；将风险结果最小化；减少风险发生的可能性；风险转移或分担。

4.4.2风险接受：降低风险之后还要对能否把风险降低到可接受范围内进行确认，所谓风险接受就是实施了降低风险的措施之后，对残余风险接受的决定。

4.5质量风险的沟通：当质量风险已确认并得到分析控制，各个部门应互相沟通，确定质量风险的降低和接受，沟通并交流风险产生的原因，明确根本的解决问题的方法，降低风险发生的可能性。确保安全生产。 4.6质量风险的审核：

4.6.1 以回顾的方式进行质量风险的审核：当一批产品完成它所有的程序，生产和管理部门应当以生产记录为标准进行回顾式的检查，确定质量风险是否得到正确管理，是否有新的质量风险的产生，产品质量风险的级别：如属于三级产品质量风险，质

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

量管理部门会同各相关部门应联合沟通审核。

4.6.2风险达到以下控制标准时即可认为已得到正确的管理：正确的描述风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行并完成预定的行动。

4.7 降低产品质量风险处理措施实施：

4.7.1产品质量风险评估定性高者（影响重大）的，由主管生产(质量)副总经理组织生产部门、质量管理部门及生产车间相关人员按照产品质量风险评估定性高者（影响重大）的提出解决降低风险措施及要求进行严格操作和实施，将产品质量风险降低到可接收的水平；

4.7.2产品质量风险评估定性中者（影响较小）的，由生产(质量)管理部门组织生产车间相关人员按照产品质量风险评估定性高者（影响较小）的提出解决降低风险措施及要求进行严格操作和实施，将产品质量风险降低到可接收的水平；

4.7.3产品质量风险评估定性中者（影响很小）的，由生产车间组织QA员、工艺员等相关人员按照产品质量风险评估定性小者（影响很小）的提出解决降低风险措施及要求进行严格操作和实施，将产品质量风险降低到可接收的水平。

4.8降低产品质量风险处理措施实施检查：在降低产品质量风险处理措施实施过程中由生产(质量)管理部门组织生产车间相关人员检查实施过程中存在的问题，协助实施部门解决存在的问题，纠正出现的偏差。 4.9风险通报

风险通报就是决策制订者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。一个正式的风险通报过程有时可发展为风险管理的一部分，这可包括许多相关部门间的通报，如：管理者与企业、企业与患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险是否存在及其本质、刑事、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其它。这种交流不需要在每个风险认可中进行，对于企业和管理当局间就质量风险管理决定进行通报时，可利用现有法规与指南所规定的已有途径。 4.10、风险回顾及再评估： 4.10.1风险回顾

规定了在药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中产生的所有的产品质量风险管理,从而确保生产出的产品符合预订用途和注册要求,

风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾。质量风险管理过程一旦启动，应持续应用在任何可能影响初始质量风险管理决策的事件，不论是计划内的（如产品回顾的结果，检查、审计、变更控制），还是计划外的（如：调查失败的根本原因，产品召回），风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事件进行定期回顾的机制。审核的频率取决于风险水平。风险审核可包括对风险认可决定再审议。 4.10.2再评估：质量管理部门应对降低产品质量风险处理措施实施情况及结果做到及时对产品质量风险进行再评估，再按风险评估风险等级分别提出降低产品质量风险处理措施，并按提出降低产品质量风险处理措施，各自分别再组织实施，这样，将产品质量风险降低到可接收的水平。 5、检查与考核

6.1按本标准内容进行检查。 6.2按公司《奖罚条例》进行考核