肿瘤细胞对DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的耐药研究进展

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国外医学妇产科学分册 2 0 0 4年 31第 1期卷

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肿瘤细胞对 D A拓扑异构酶 I制剂的耐药研究进展 N抑华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科 (30 0贾平综述 403)摘要

马丁审校

DN拓扑异构酶 ( o o抑制剂作为一种新的抗癌靶点，恶性肿瘤的治疗中有广阔的应用前景，而 A Tp )在然

耐药性的出现极大限制了其临床应用。T p oo分 II两型， T p抑制剂的耐药机理及可能的逆转途径进行综述。,I就 o oI关键词多药耐药 T p T p抑制剂 o oI o oI

随着新的抗癌靶点的不断涌现，已研制出许多以 T pi o o为靶酶的抗癌新药如喜树碱 ( P )其衍生 C T及

目前，对 T p 抑制剂耐药机理及与相关因素 o oI的关系并不十分清楚，致可归纳如下。大一

物依利替康 ( P .1和拓扑替

康 (甲等，P C T1) T) T T已用 I于二线治疗难治性卵巢癌。然而，由于耐药性的出

、

耐药细胞的 T p含量下降 o oI

T p是 T p 抑制剂的作用靶点，所以肿瘤 o oI o oI

现，卵巢癌的五年生存率并无明显改善。究发现，研与 Tp抑制剂相关的耐药不同于经典的 Pg药， o I o -P耐称不典型的多药耐药 (t R)本文就 T p抑制剂的 a MD。 . 0o I作用机理、药机制及可能的逆转途径作一综述。耐 T p 的结构与功能及其抑制剂的作用机理 o oI

细胞表达 T p含量越高，o oI制剂的胞毒作 o oI T p抑用越强，之亦然。F k oa等”基因转染技术将 反 uuk 用p 6基因转染给非小细胞肺癌细胞株，转染后的 1

细胞株内 T p mR o I NA含量明显增高，胞内 T p o 细 o I o 蛋白含量也相应明显增高，而对 C T 1敏感性 因 P .1的比亲本细胞提高 79倍。对一系列乳腺癌和结肠癌 ,细胞的研究发现，P C T诱导的 T p下调程度与对 ooIC T耐药普遍相关，且这种下调是通过一种泛素/ P

T p分子量 10 u定位于 2 o o1 0k, 0号染色体。是 它一

种重要的核酶，使双链 DN产生短暂的单链断 A

裂，与之共价形成可裂解复合物，在断裂单链并酶上过渡，断裂的单链重新连接起来。此时超螺旋 使D A解旋，从 DN上分离开来。解旋后的 DN N酶 A A更容易进入转录装置，后进一步进行复制。此外，然

2 S蛋白酶体途径；白酶体抑制剂 MG12可抑制 6蛋 3C T诱导的 T p 下调而恢复对 C T的敏感性。 P o oI P

因此，o oI含量可能是对 C T敏感性的一个重 T p的 P要参数。二、 o oI因突变 T p基

它还参与转导、妹染色体互换等生物学过程。姐T p 有 4个区：非保守的氨基末端区和正电 o oI

荷连接区，守的核心区及高度保守的羧基末端区保(个区包含 1个酪氨酸活性位点 ) 2个保守区对这， T p 的催化活性是必不可少的。 o oI

T

p 基因突变主要在由 C T诱导的耐药株中 o oI P

发现。基因突变导致 Tp蛋白变异，酶的活性降 o oI低。 Ursk等【对 C T耐药的前列腺癌细胞株 aa i I在 P中，测到 T p 基因的 3 4位密码子 C C突变为检 o oI 6 G C C导致编码的精氨酸变异为组氨酸 ( 3 4。通 A, R 6 H)

C T类药物的胞毒作用包括至少 2步：先， P首药物通过稳定共价的 DN/ ooI可裂解复合物而抑 A T p制断裂的 DN再接过程，但并不影响 D A断裂； A N

过构建一个野生型 ( tT p与 R34的重组体， w )o oI 6H证实 T p o oI的 R3 4变异引起细胞对 C T高度耐 6H P药。可能因为失去了 R 6 3 4与 C T间重要的氢键连 P

其次，通过干扰复制叉移动， N/ ooI裂解复 D A T p可合物变为 DN双链断裂， A细胞死亡。肿瘤细胞对 To oI制剂的耐药机制 p抑收稿 …… 此处隐藏：13352字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……