中兽医医药杂志　JTCVM　2004年第6期

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动物用氟喹诺酮类药物的研究进展概况

李剑勇1,2,鲁润华2,3

(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业部新兽药工程重点实验室,甘肃兰州　730050;

2.中国科学院兰州化学物理研究所;3.中国科学院成都生物研究所)

　　中图分类号:S859.1　　　　　　　文献标识码:A　　文章编号:1000-6354(2004)05-0019-05　　喹诺酮类(Quinolones,Qs)抗菌药自20世纪60年代萘啶酸(Nalidixicacid)(第一代喹诺酮)问世以来,至今已发展到第四代。有关氟喹诺酮类药物合成和报道有数篇,但开发应用最成功的该类兽医药物包括胺氟沙星、环丙沙星、单诺沙星、恩诺沙星、麻保沙星、诺氟沙星、倍诺沙星、奥比沙星、诺氟沙星尼古丁、沙拉沙星、二氟沙星、洛美沙星、倍氟沙星、氟甲喹、恶喹酸等;其它被使用在动物上的人用氟喹诺酮类药物还有氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星等;尚在开发中的动物专用产品有宾氟沙星、依巴沙星、普马沙星等。

1　喹诺酮类药物的化学结构特性

6-氟喹诺酮类(也叫4-喹诺酮类或喹诺酮类,图1所

示)是一类从萘啶酸或吡酮酸演化而来的合成抗菌结构药物。1位为双环芳香链结构中通常连接一个烃基(如乙基或环丙基)的N原子,3位的羧基和4位的羰基取代是抗菌活性必需的。早期对这些喹诺酮类的许多改进是建立在对它们系统的构效关系研究基础上的。6位氟原子取代增强了这些化合物抗革兰氏阴性致病菌的效力和扩大了抗革兰氏阳性菌谱;而6位含N的碱性分子则增强了其组织渗透性和降低了其对中枢神经系统的毒性。母核上2、5、7位的修饰改变化合物药动学特性。杂环芳香链的8位可以是C、N、O原子。1、8位为N原子时则为萘啶酸(如依诺沙星或萘啶酸),而1、6、8位为N原子时叫吡哚吡啶酸,此时6位未被氟原子取代,如吡哌酸。由于一个羧酸和一个或许多碱性胺功能基团(PH为6-8)的存在,这些抗菌结构是两性的并认为是两性离子;然而,在酸和碱性基团的pka之间(6-8),这些化合物的脂溶性完全能够渗透组织。这些化合物在生理PH状态下的水溶性依喹诺酮酸的取代基而变化,其盐的形式是水溶性的而且通常是稳定的

。

图1　氟喹诺酮类药物的一般结构式

R1通常为烃基;R2通常为哌嗪衍生物;X为C或N。收稿日期:2004-09-10

项目来源:中国农业科学院院长基金项目

作者简介:李剑勇(1971-),男,硕士,助理研究员,主要从事新兽药

的研究与开发。

2　喹诺酮类药物作用机理

喹诺酮类药物主要抑制了DNA旋转酶(也称拓扑异构酶II)A亚单位,只有少数药物还作用于B亚基,从而破毁了它的活性。结果使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受干扰,使细胞不能再进行分裂,而起杀菌作用1。

微观上,由氟喹诺酮类药物对细菌产生的形态改变包括降低细胞分裂、丝状化及细胞的消散。超微结构上来说,改变了的细胞分裂也是明显的。在恩诺沙星治疗体外培养细

菌后,细菌细胞的”影子”

(如没有内部细胞成分的外层细菌细胞壁残部)是非常显著的。这些现象是由于抑制DNA旋转酶而导致不能适应细菌细胞的功能障碍、正常细胞复制修复过程的中断和细胞的死亡的事件叠加的结果。

3　细菌对喹诺酮类药物耐药性

耐药性主要是由于细菌细胞壁穿透性的改变而形成的,只有极少数是由DNA旋转酶突变引起的。通透性的改变即通过亲核孔的通透性降低,也通过活性运输泵的改变而实现,从而降低了氟喹诺酮在细胞内的量。破坏喹诺酮类抗菌结构的酶在细胞内至今尚未发现2～7。

对萘啶酸失宠的一个重要原因是在60年代早期,其快速产生的耐药性。尽管低频率的染色体突变是细菌对氟喹诺酮类耐药性的主要原因,但是质粒介导的对氟喹诺酮类耐受性仍末阐明。包含传递耐受性给其它抗菌结构的R质粒细菌对其它许多氟喹诺酮类仍保持着敏感性。与β内酰胺抗生素、氨基糖甙类药、四环素、大环内酯和多肽抗生素、磺胺药物、二氨基嘧啶、硝基呋喃的交叉耐药性通常不会发生。然而,引起氟喹诺酮类耐药性的某些突变也能引起对头孢菌素、四环素、氯霉素的耐药性,尽管引起氟喹诺酮类耐药性的其他突变能引起对内酰胺抗生素、氨基糖甙类药和新生霉素的高度敏感。

当耐药性出现时,氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药性对较早的且效果较差的喹诺酮类药物(如萘啶酸和氟甲喹)通常发现以较高频率出现。耐药性的发展通常意味着最小抑菌浓度增高了2～8倍的变化。在人医临床使用期间,某些氟喹诺酮类药物已产生了耐药性,这点已从被用依诺沙星、培氟沙星、诺氟沙星治疗的慢性呼吸疾病病人中分离出的铜绿假单胞菌、肺炎链球菌的最小抑菌浓度值升高所证明。当氟喹诺酮类药物被使用时,数据支持高强度治疗(如在感染部位的最大浓度比最小抑菌浓度高4～8倍或曲线下面积与最小抑菌浓度的比值高于125)与最小化耐药性的发展一致。

综述专论

20相反,给人过长时间的治疗(4～10天)与耐药菌株的出现相关。很显然,不管给药途径,间隔式给药是一个最小化细菌耐药性发展的方法。诸如将水剂脉冲式给药新策略,可以提供一个在群体条件下合理的给药方法。

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