动物用氟喹诺酮类药物的研究进展概况

发布时间：2024-11-21

　中兽医医药杂志　JTCVM　2004年第6期

动物用氟喹诺酮类药物的研究进展概况

李剑勇1,2,鲁润华2,3

(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业部新兽药工程重点实验室,甘肃兰州　730050;

2.中国科学院兰州化学物理研究所;3.中国科学院成都生物研究所)

　　中图分类号:S859.1　　　　　　　文献标识码:A　　文章编号:1000-6354(2004)05-0019-05　　喹诺酮类(Quinolones,Qs)抗菌药自20世纪60年代萘啶酸(Nalidixicacid)(第一代喹诺酮)问世以来,至今已发展到第四代。有关氟喹诺酮类药物合成和报道有数篇,但开发应用最成功的该类兽医药物包括胺氟沙星、环丙沙星、单诺沙星、恩诺沙星、麻保沙星、诺氟沙星、倍诺沙星、奥比沙星、诺氟沙星尼古丁、沙拉沙星、二氟沙星、洛美沙星、倍氟沙星、氟甲喹、恶喹酸等;其它被使用在动物上的人用氟喹诺酮类药物还有氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星等;尚在开发中的动物专用产品有宾氟沙星、依巴沙星、普马沙星等。

1　喹诺酮类药物的化学结构特性

6-氟喹诺酮类(也叫4-喹诺酮类或喹诺酮类,图1所

示)是一类从萘啶酸或吡酮酸演化而来的合成抗菌结构药物。1位为双环芳香链结构中通常连接一个烃基(如乙基或环丙基)的N原子,3位的羧基和4位的羰基取代是抗菌活性必需的。早期对这些喹诺酮类的许多改进是建立在对它们系统的构效关系研究基础上的。6位氟原子取代增强了这些化合物抗革兰氏阴性致病菌的效力和扩大了抗革兰氏阳性菌谱;而6位含N的碱性分子则增强了其组织渗透性和降低了其对中枢神经系统的毒性。母核上2、5、7位的修饰改变化合物药动学特性。杂环芳香链的8位可以是C、N、O原子。1、8位为N原子时则为萘啶酸(如依诺沙星或萘啶酸),而1、6、8位为N原子时叫吡哚吡啶酸,此时6位未被氟原子取代,如吡哌酸。由于一个羧酸和一个或许多碱性胺功能基团(PH为6-8)的存在,这些抗菌结构是两性的并认为是两性离子;然而,在酸和碱性基团的pka之间(6-8),这些化合物的脂溶性完全能够渗透组织。这些化合物在生理PH状态下的水溶性依喹诺酮酸的取代基而变化,其盐的形式是水溶性的而且通常是稳定的

。

图1　氟喹诺酮类药物的一般结构式

R1通常为烃基;R2通常为哌嗪衍生物;X为C或N。收稿日期:2004-09-10

项目来源:中国农业科学院院长基金项目

作者简介:李剑勇(1971-),男,硕士,助理研究员,主要从事新兽药

的研究与开发。

2　喹诺酮类药物作用机理

喹诺酮类药物主要抑制了DNA旋转酶(也称拓扑异构酶II)A亚单位,只有少数药物还作用于B亚基,从而破毁了它的活性。结果使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受干扰,使细胞不能再进行分裂,而起杀菌作用1。

微观上,由氟喹诺酮类药物对细菌产生的形态改变包括降低细胞分裂、丝状化及细胞的消散。超微结构上来说,改变了的细胞分裂也是明显的。在恩诺沙星治疗体外培养细

菌后,细菌细胞的”影子”

(如没有内部细胞成分的外层细菌细胞壁残部)是非常显著的。这些现象是由于抑制DNA旋转酶而导致不能适应细菌细胞的功能障碍、正常细胞复制修复过程的中断和细胞的死亡的事件叠加的结果。

3　细菌对喹诺酮类药物耐药性

耐药性主要是由于细菌细胞壁穿透性的改变而形成的,只有极少数是由DNA旋转酶突变引起的。通透性的改变即通过亲核孔的通透性降低,也通过活性运输泵的改变而实现,从而降低了氟喹诺酮在细胞内的量。破坏喹诺酮类抗菌结构的酶在细胞内至今尚未发现2～7。

对萘啶酸失宠的一个重要原因是在60年代早期,其快速产生的耐药性。尽管低频率的染色体突变是细菌对氟喹诺酮类耐药性的主要原因,但是质粒介导的对氟喹诺酮类耐受性仍末阐明。包含传递耐受性给其它抗菌结构的R质粒细菌对其它许多氟喹诺酮类仍保持着敏感性。与β内酰胺抗生素、氨基糖甙类药、四环素、大环内酯和多肽抗生素、磺胺药物、二氨基嘧啶、硝基呋喃的交叉耐药性通常不会发生。然而,引起氟喹诺酮类耐药性的某些突变也能引起对头孢菌素、四环素、氯霉素的耐药性,尽管引起氟喹诺酮类耐药性的其他突变能引起对内酰胺抗生素、氨基糖甙类药和新生霉素的高度敏感。

当耐药性出现时,氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药性对较早的且效果较差的喹诺酮类药物(如萘啶酸和氟甲喹)通常发现以较高频率出现。耐药性的发展通常意味着最小抑菌浓度增高了2～8倍的变化。在人医临床使用期间,某些氟喹诺酮类药物已产生了耐药性,这点已从被用依诺沙星、培氟沙星、诺氟沙星治疗的慢性呼吸疾病病人中分离出的铜绿假单胞菌、肺炎链球菌的最小抑菌浓度值升高所证明。当氟喹诺酮类药物被使用时,数据支持高强度治疗(如在感染部位的最大浓度比最小抑菌浓度高4～8倍或曲线下面积与最小抑菌浓度的比值高于125)与最小化耐药性的发展一致。

综述专论

20相反,给人过长时间的治疗(4～10天)与耐药菌株的出现相关。很显然,不管给药途径,间隔式给药是一个最小化细菌耐药性发展的方法。诸如将水剂脉冲式给药新策略,可以提供一个在群体条件下合理的给药方法。

金黄色链球菌快速连续通过含有0.5倍最小抑菌浓度恩诺沙星或氟甲喹的肉汤,结果导致有机体的最小抑菌浓度升高了,尽管交叉耐药性压力(如通过含有恩诺沙星对氟甲喹敏感的介质,或相反)产生的耐药性发展比直接的药物耐药性压力要少得多。这表明,如果在兽医上使用不同的氟喹诺酮,人用氟喹诺酮药物耐药性的发展将会更少。而且,Di2

jikstra等证明细菌耐药性发展的肠子模型对细菌耐药性的出

现比沙拉沙星的肉汤培养基更少,在其研究中,从含沙拉沙星模型获得的隔离种群敏感性与不含沙拉沙星模型获得的相似,也与母体株的敏感性相似。在它们的模型中没有出现耐药性的证明。与肉汤培养基相比,在后者肠子模型中一个重要的差别是在肠子模型中存在有机排泄物质,而这已搞清并知其能减小氟喹诺酮类药物的作用8。

耐药性是氟喹诺酮类药物在动物上使用争论和政策附带结果的最大源头。因为氟喹诺酮类药物是人类许多难控制或/和医院的选择药物,医务工作者已竭力最小化对它们的耐药性发展。多年的调查结果(尤其是在欧洲)说明,不但在人类而且在食品动物上按推荐和提高的剂量使用氟喹诺酮类药物,那么其耐药性发展缓慢。同一时期医生多开氟喹诺酮类药物的处方也发生,这使得在兽医使用氟喹诺酮类和人类氟喹诺酮类耐药性的发展之间的因果关系的任何结论变得混淆。而且,这些关于限制抗微生物药在兽医上使用来最小化耐药性发展的相同讨论在二十几年前已产生了,当时首先是氨基糖甙类其次是头孢菌素储备来对难于控制或难于治疗的人类医院感染的药物种类。抗微生物药物的研究综特性就是这样,当抗微生物结构的种类变得较无效时,新种述类被发展解决感染问题。

专很显然,任何抗微生物结构药物耐药性的增高是由于选论

择性压力伴随着使用水平的提高。而且,抗微生物结构药物不合理的使用,即不足够高的剂量、不合理的治疗期、或临床病人没有保证如此的治疗方案使用药物,加重了耐药性的发展。医学专业和兽医专业需要更清醒的开和/或给如氟喹诺酮类结构药物以便最小化耐药性的发展。缺乏坚实的数据和关于氟喹诺酮类耐药性发展原因的荒谬结论,提出需要广泛和很好的设计程序监控来自正常动物和人的细菌群耐药性的发展,当然,针对的药物不仅是氟喹诺酮类药物,而是所有的抗微生物结构药物。如此一个检测程序应当在一旦耐药性被证实后能调查耐药性压力和在特殊菌群中耐药性持续的源头。

4　喹诺酮类药物抗菌活性谱9～14

通常情况下,氟喹诺酮类对大多数革兰氏阴性菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有非常好的抑制活性;对葡萄球菌、衣原体、分支杆菌、支原体和尿属支原体有中等强度的抑制活性;对链球菌(尤其是D族链球菌)、肠球菌及厌氧菌有很小或无抑

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制活性。比较环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、吡哌酸、和一系列非喹诺酮类抗菌结构药物显示,环丙沙星对除肺炎链球菌和粪肠球菌外的所有革兰氏阴性菌和被实验的链球菌都有最宽的抗菌谱。与罗司沙星、诺氟沙星、萘啶酸、吡酮酸相比,环丙沙星对衣原体沙眼、人型支原体、解脲尿属支原体的抑制效果至少是它们的两倍。恩诺沙星与环丙沙星结构相似,其对嗜血杆菌、巴氏杆菌种、放线杆菌种与环丙沙星有相似的抗菌谱。替马沙星对葡萄球菌和链球菌(但除流感嗜血菌外)的杀灭作用比环丙沙星和氧氟沙星更强。口服替马沙星的活力改进是既提高其作用强度又改善生物利用度的一个主要功能。单诺沙星对临床分离的溶血巴斯德氏菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血菌杀灭90%的MIC被发现为<

01125μg/ml,抑制支原体的MICs范围是01008～015μg/ml。对其它类型的抗细菌结构药诸如氨基糖甙类、抗假单胞

青霉素和第三代头孢菌素已变得具有耐药性的许多革兰氏阴性菌对氟喹诺酮类仍保持敏感。正在开发或已上市的较新氟喹诺酮诸如司番沙星、替马沙星、托氟沙星和由Parke-Davis公司提供的几种氟喹诺酮类药物对杀灭链球菌、葡萄

球菌、肠球菌、棒状杆菌、芽孢杆菌和单核细胞增生利斯特氏菌的作用提高了。它们对包括产气荚膜梭菌、艰难梭菌、脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也有杀灭作用。那些在1位含有环丙基的化合物对麻风杆菌有抑制活性。最近,发现培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对抑制变形体、锥形体、利什曼原虫有活性,尽管弓形体对它们是不敏感的。许多被提高了对革兰氏阳性菌抑制活性的较新氟喹诺酮类对抑制绿脓杆菌比较旧的氟喹诺酮有更少的活性。

氟喹诺酮在碱性环境中(pH>714)对革兰氏阴性菌更有活性,但是革兰氏阳性菌对氟喹诺酮的敏感性是不受PH影响的。虽然其敏感性不被接种体大小所影响,但其作用会在二价阳离子的存在所减弱。

通常情况下,氨基糖甙类β、内酰胺抗生素、咪唑类、林肯嘧啶类、大环内酯类很少与氟喹诺酮类药物对抑制大肠杆菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌显示出协同作用;但他们也很少显示出拮抗作用。抗假单胞青霉素和咪嗪西林与氟喹诺酮类在体内外模型的20%～50%中显示协同作用。在抑制链球菌和肠球菌的实验中,氟喹诺酮类与大环内酯、四环素表现出拮抗作用。一般情况下,氟喹诺酮类与氯霉素的作用是拮抗的。

5　喹诺酮类药物代谢动力学17～21

氟喹诺酮类药物的一些一般代谢动力学特性为:不确定但有好的口服吸收(除反刍动物、马);肠外给药吸收完全;好的组织分布,其分布容积为2～4l/kg;通过GFR机理由肾脏排泄(可能是管状分泌);肝脏代谢(通过氧化和葡萄糖醛酸甙化),肝肠循环是一个途径;消除相半衰期为2～4h。

氟喹诺酮的口服吸收依靠被给药的特殊结构,如氧氟沙星比环丙沙星、培氟沙星或依诺沙星吸收的更好;而所有这些都比诺氟沙星(其在狗体内的绝对口服生物利用度大约为

35%)更容易吸收。当环丙沙星通过口服单胃给药时,其主

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要通过十二指肠和空肠吸收。在反刍动物体内,生物利用度较低。从肠外注射给药位置的生物利用度对所有氟喹诺酮类的几乎是100%。虽然恩诺沙星在饲喂和圈养的猪体内的生物利用度或环丙沙星在吃各种高脂肪或高钙饮食的人体内的生物利用度没有显著差异,但是食物通常能抑制氟喹诺酮类药物的口服吸收。总之,氟喹诺酮类在鸡、火鸡、猪体内的口服生物利用度的范围为30%～90%,尽管在驴体内的口服生物利用度非常低。而肠道外给药的大多数喹诺酮类药物在单胃动物和反刍动物牛的吸收利用几乎是完全的。在马体内看到非血管途径超级吸收利用,这可能是与已知的某些氟喹诺酮类药物出现的肝肠循环原因所致。

氟喹诺酮分布的稳态容积较大,如单诺沙星在牛体内为

2～3l/kg、在马体内为3.45±0.72l/kg,诺氟沙星在狗体内

为1.47l/kg和氟甲喹在犊牛体内为0.75～0.96l/kg。在大多数动物种中,这个分布容积是氨基糖甙类和β内酰胺抗生素的三倍还多,这可能说明在各种组织中药物的细胞内扣押破坏。水泡流动浓度(用夹缝流动浓度的表示)等于口服给药2h的血浆浓度。而且,在正常狗体内,诺氟沙星或环丙沙星的组织笼流动浓度在某种程度上(但非真实地)比在口服给药6h后的当时血浆浓度更高,比在口服给药的0～6h的当时血浆浓度更低。恩诺沙星和环丙沙星的分布容积在兔体内从年龄8天到60天依次增长,可能是由于体内成分的变化缘故。

在唾液、鼻液、鼻黏膜和支气管上皮能达到高浓度的氟喹诺酮类。犊牛组织匀浆中在给药后1h被观察到恩诺沙星的浓度比血浆浓度的三倍还高,而12h的组织匀浆浓度超过当时血浆浓度。类似地,单诺沙星肺组织匀浆浓度在该时间段是当时血浆浓度的3.5～4.5倍。在狗胆汁和尿中的恩诺沙星浓度超过血浆浓度的10～20倍;犊牛给药1h后观察到的组织匀浆浓度依次为:肝脏≥肾脏>心脏>肺>脾脏≥肠壁≥血浆=肌肉=淋巴结。依诺沙星在皮肤上的浓度几乎等于多次口服给药后的当时血浆浓度。环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星在羊膜流体的浓度与血浆相比在给药2～6h之间的比率为0.35～0.5;奶与血浆的比例为0.75～1.84。在兔体内,恩诺沙星的胎盘转移比环丙沙星大约有16倍之多,表明一些非常复杂的特异化合物转移过程是通过胎盘。相反,诺氟沙星尼古丁被给母羊后奶诺氟沙星浓度是相应血浆浓度的40倍之多。除了鼻分泌物和精液,氟喹诺酮类药物的体液浓度很少达到血浆浓度。

氟喹诺酮类药物的代谢是高度可变的但可能是广泛的。一般,第一阶段的代谢主要是通过对氧喹诺酮的氢化和氧化作用。氧氟沙星不被代谢,而培氟沙星几乎完全代谢。萘啶酸被氢化作用然后葡萄糖化。恩诺沙星和培氟沙星是去烃基作用依次形成环丙沙星和诺氟沙星,氟诺沙星也是这样。其它更突出的代谢途径包括在哌嗪链上的氧化作用形成氧化代谢物,如环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星的主要代谢物。非常频繁,葡萄糖化主要发生在3位的羧基上。被氧化的代谢物(像许多N去甲基代谢物)有某些抗菌活性,而糖甙化链

接是无活性的。其它代谢途径包括硫氧化作用和乙酰化作用。

在正常动物体内,大多数氟喹诺酮类的生物半衰期为3～6h;特别是,氟甲喹在犊牛体内为6～7h,单诺沙星(肌注、皮下注射、静注)在犊牛体内为3.5～4.5h,恩诺沙星在犊牛体内为5.4±0.9h,环丙沙星在狗和马体内为2～4h,诺氟沙星在狗体内为3.6h,恩诺沙星在实验室猎狗体内为3

h,其与临床患病狗相比差5.0±1.0。

患病代谢动力学与健康机体代谢动力学特征区别不是太大。单诺沙星代谢动力学和肺的处置在肺炎犊牛与健康犊牛相比没有显著的变化,尽管分布体积在肺炎犊牛体内有点大。肺炎和宏观正常肺匀浆有相似的高单诺沙星浓度和相似的消除模型。在犊牛体内,试验性肺炎出血性败血症从注射部位吸收不变、消除没有显著减慢。

6　喹诺酮类药物有效的代谢动力学预测

氟喹诺酮类药物作为抗菌化合物一族,实际上已显示出不像β内酰胺在最大细菌浓度数量级的2倍范围内浓度依赖的杀菌特性,它的有效性与最大浓度和最小抑菌浓度有关。体内药代动力学系统表明超过最小抑菌浓度8倍的峰浓度与减少细菌数量99%以上和24h阻止细菌再生长有关。研究没有通过效仿不同药代动力学模型将峰浓度从最小抑菌浓度以上的时间分割开,而该模型预测任何确定的关于有效的最好药代动力学预测的结论。相似的结论在用环丙沙星治疗小鼠体外肺炎链球菌模型试验中观察到,在那个模型里显示峰浓度/最小抑菌浓度的比必须达到10.6的值为最佳保护值。Drusano等通过将洛美沙星给患肺炎脓血症的中性嗜血性粒细胞大鼠提供了某种额外的见解,当每日单剂量(产生高峰浓度/最小抑菌浓度的比为约20/1)或相同的量分成4次/d,后者产生一个高于最小抑菌浓度较长的时间。每天单剂量显著地比多分次摄入法有更好的存活,表明峰浓度和/或暴露强度比最小抑菌浓度以上的时间与有效性更紧密地联系。暴露强度已被定量为药时曲线下面积与最小抑菌浓度的比率(AUC/MIC),否则被认为是抑制浓度以下面积(AUIC)16。Forrest等描述对环丙沙星来说当其

AUIC比125大时,临床和微生物学治愈率高过80%;当其AUIC比125h,临床和微生物学治愈率分别为42%和26%。

感染根除的时间相似地与AUIC有关,对感染温和和快速根除的清除点为125和250。AUIC紧密地与有效性相关的现象也与更多耐药株的范围扩大有关,而当前的期望是最大浓度更紧密地与减少耐药性相关。优化一个或两者这些比率可以极大地减少细菌族耐药性的可能21。然而,在兽医领域至今没有可证明的假设。

7　喹诺酮类药物毒性22

氟喹诺酮类的毒性在治疗剂量是温和的,一般产生胃肠道的紊乱诸如恶心、呕吐、腹泻。在较高剂量,眩晕、烦躁、头痛、绝丧、嗜睡或无睡眠的中枢神经系统症状出现。高血浆浓度可以产生立即的毒性反应,可能由于过多的组胺释放。有趣的是,恩诺沙星增加了癫痫狗体内的扣押强度和频率。

综述专论

22其他氟喹诺酮类可能不会产生这些中枢神经系统效应。

非炎性、腐蚀性的关节炎可以在用氟喹诺酮类治疗的生长期观察到。关节软骨在非常大的单剂量或在几次温和的大剂量给药后形成囊,这能进一步破裂并产生囊腐蚀。这种现象是由于一个早期阶段能加速细胞死亡的未成熟软骨的氧化作用机理的刺激。这些腐蚀优先定位于承重的关节。由于这个原因,未成熟的狗尤其是那些大个体动物,不应当用氟喹诺酮类药物治疗。

所有上市的氟喹诺酮类都会发生光敏感化反应,尤其是培氟沙星,而诺氟沙星和环丙沙星很少发生。

8　喹诺酮类药物的残留

在肌肉注射(10mg/kg)的诺氟沙星将尼古丁诺氟沙星给犊牛后,在肝脏中发现了最高浓度,在给药后72～120h为50～100ng/g。在猪体内肌肉注射给恩诺沙星8mg/kg,

1次/d,连续4d后,母体药物和氧化代谢物在肾脏和肝脏的

浓度1d和12d后持续高过0.015μg/g。恩诺沙星在欧盟体的最大残留限量(MRL)在猪、牛、家禽中肾脏、肝脏、肌肉均为30ng/g,这是将恩诺沙星和其主要代谢物环丙沙星和在一起计算的。沙拉沙星在家禽体内的安全浓度是肌肉为

1715μg/g、脂肪、皮肤为10.5μg/g、肝脏为5.25μg/g。9　治疗应用23

在动物,只有恩诺沙星和沙拉沙星在美国被批准;在其他国家,马波沙星和单诺沙星也被批准在动物上使用。用恩诺沙星治疗猪大肠杆菌、禽大肠杆菌、其他禽细菌和分支杆菌疾病的临床领域研究治疗非常成功。单诺沙星在牛呼吸道疾病进行的广泛临床效应研究显示每天1.25mg/kg的剂量连续3～5d,多种管理状态下是有效的。其它单诺沙星的药效研究显示对禽霉形体疾病有潜力。肠道外给药的恩诺沙星和氧四环素对治疗放线杆菌致猪胸膜肺炎都是有效的

综(以直肠体温和肺损伤为测定参数),就临床效果来看,互相

述没有显著差异。最终,沙拉沙星在美国是第一个被批准的在专食用动物上使用的氟喹诺酮类药物(家禽大肠杆菌疾病的治论

疗通过饮水)。在动物保健上已被提出的氟喹诺酮类药物其它说明未批准的包括深部感染、前列腺炎、中枢神经系统感染、骨和关节感染和对其它抗菌结构药物耐药的医院感染。

10　结论

氟喹诺酮类因为它们的抗菌谱和它们的物理化学性质成为目前在人医和动物医学上使用的抗微生物结构最有用的类型之一。基于此,在临床上它们的使用越来越来广泛。内科医生和兽医大夫在开处方和给病人氟喹诺酮类药时如果使用合理的临床判断和正确的剂量原则,那么能延长将来许多年的有用性。参考文献:

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参苓白术散合白头翁汤加味

治疗断奶仔猪腹泻

断奶仔猪腹泻反复发作,轻则影响猪只生长发育,造成僵猪,重则造成猪只死亡,给养猪户带来经济损失。近两年来,笔者用参苓白术散合白头翁汤治疗,治愈率95%以上。

1　病因

4　病例

例1　2002年6月,中兴镇梓桐村七组李某断奶仔猪12头,40日龄断奶,第4天有两头仔猪腹泻,粪便溏稀,食欲尚好,用盐酸环丙沙星注射液012ml/kg,肌肉注射,连用2次后粪便恢复正常,2天后又出现5头仔猪腹泻,症状同前次。遂用党参25g,茯苓15g,焦白术15g,淮山药15g,炒白扁豆15g,白头翁25g,黄连12g,黄柏15g,秦皮15g,木香

15g。共研细末,分5次拌料喂服,一剂治愈,未见复发。

养猪户不科学断奶,仔猪吮乳期间未能及早诱食,造成仔猪胃肠功能紊乱,仔猪受断奶应激,不科学的饲养管理。

2　症状

综述专论

例2　2003年3月,中兴镇红楼村五组陈某家38日龄断奶仔猪19头,泻青灰色粪便,腹胀,食欲减退,畜主曾先后用氟哌酸、庆大霉素肌注,效果不理想,后请笔者诊治。处以党参50g,茯苓30g,焦白术30g,山药30g,炒白扁豆30g,苡仁30g,白头翁50g,黄连24g,黄柏30g,秦皮30g,木香

30g,焦三仙30g,大腹皮24g,莱菔子24g。共为粉末,分6

轻症仔猪精神尚好,泻灰色、绿色、青灰色溏稀粪便,粪便中夹有未消化饲料;重症仔猪精神沉郁,食欲减退,眼球下陷,泻黄色、黑色、水样粪便,口渴,饮欲增加。

3　治疗方法

以除湿健脾,消食导滞,清热止痢为治疗原则。方用参苓白术散合白头翁汤加味:党参25g,茯苓15g,白术15g,淮山药15g,炒白扁豆15g,苡仁15g,白头翁25g,黄连12g,黄柏

15g,秦皮15g,木香15g。共为粉末,按2g/kg拌料喂服。消

次拌料喂服,一剂服完,笔者追访,全部治愈。

5　体会