药物化学

第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，也称抗 癌药。 按其作用靶点可以分为： 1、以DNA为作用靶的药物，烷化剂和抗 代谢物。 2、以有丝分裂过程为作用靶的药物，某些 天然活性成分。 按其作用原理和来源分为：1、烷化剂；2、 抗代谢物；3、抗肿瘤抗生素；4、抗肿瘤植 物药有效成分；5、抗肿瘤金属化合物。

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第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 生物烷化剂也称烷化剂，能在体内形成缺电 子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团 的化合物，进而与生物大分子(DNA、 RNA或酶)中含有丰富电子的基团(NH2、 SH、OH、COOH等)发生共价结合，使其 丧失活性或使DNA分子发生断裂。 生物烷化剂具有细胞毒性，在抑制和毒害增 生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快 的正常细胞同样产生抑制作用，因而会有很 多副反应。恶心、呕吐、脱发等。

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Cl N Cl 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride .HCl

白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀 性。水中及乙醇中易溶。Cl S Cl 芥子气

Chlormethine Hydrochloride作为抗肿 瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。 本类药物起源于芥子气，二战期间曾经作 为毒气应用，后发现其对淋巴癌有治疗作 用，在此基础上发展出了氮芥类抗肿瘤药 物。

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R

Cl N Cl

所有氮芥类化合物都有两 部分组成：1、烷基化部分 (双β氯乙胺基);2、载 体部分(R基)。

烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分用来 改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。 脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，游离状态和生理 PH下，氮原子可使β-氯原子离去生成高度活泼的 乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，易与细胞 的亲核中心起烷化作用。

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R

Cl N Cl -ClR N

-Cl-

R

N+ Cl

X-

R

X N Cl

+

YX

R

X N Y

上述的烷基化历程是双分子亲核取代反应(SN2) 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。氮芥 水中(PH>7)也不稳定，3-5时稳定。 盐酸氮芥的缺点：只对淋巴瘤有效，毒性大， 对其它肿瘤(肺癌、肝癌、胃癌)无效，不能 口服，选择性差。

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Cl N Cl O 氧氮芥 Nitromin

1、降低了形成乙撑亚胺离子的可 能，降低了毒性，也降低了烷基化 能力，体内代谢成氮芥起作用。

2、用芳基取代脂肪基。苯环与氮原子上的孤 对电子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性， 也改变了作用机制，烷化历程是单分子的亲核 取代反应(SN1),反应速率取决于烷化剂的 浓度。

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SN1 历程 Ar Cl N Cl -ClAr N+

-Cl-

Ar

N

+

X-

Ar

X N Cl X

Cl YR

N Y

X

HO O Cl N Cl 苯丁酸氮芥 Chlorambucil

用于治疗慢性淋巴细胞白血 病，对淋巴肉瘤、霍奇金病， 卵巢癌也

有好的疗效。临床 用其钠盐。

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O HO H NH2 N Cl 美法仑 Melphalan Cl

在芳酸侧链上取代后，得到 美法仑(溶肉瘤素， Melphalan)。该药对卵巢癌、 乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性 骨髓瘤等有较好疗效。注射 给药。

O HO H N H O 氮甲 Formylmerphan N Cl Cl

我国研究者在美法仑的基 础上，对NH2进行甲酰化 得到氮甲。

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其化学结构包括氮芥和苯丙氨酸两部分，既有 氮芥的化学性质碱性水溶液中易水解，也有氨 基酸与茚三酮的呈色反应。 对氨基进行甲酰化，降低了药物的毒性，可以口 服给药。体内代谢成Melphalan发挥抗肿瘤作用， 选择性高，对精原细胞瘤疗效显著，对多发性骨 髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。O H HO N 异溶肉瘤素 Isosarcolysin Cl NH O Cl

对慢性粒细胞型白血 病、睾丸精原细胞瘤 疗效较好。

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O O P N N H Cl

Cl .H2O

环磷酰胺 Cyclophosphamide

Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有 一个吸电子的环状磷酰胺内酯，由于磷酰基的 吸电子作用，降低了氮原子的电子云密度，降 低了毒性。但体外无效，进入体内后，肝内激 活后，才能起作用。 抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴 细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细 胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻炎癌也有效。 毒性小。

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O O P N N H Cl

Cl HO

O O P N N

Cl 正常组织

O

O

O P N N H Cl

Cl

Cl H 4 -Hydroxycyclophosphamide

4 -Ketocyclophophamide

O O O P N H2N Cl Aldophosphamide

Cl

OH 正常组织 O

O O P N H 2N Cl

Cl

O HO P N H 2N Cl

Cl H N Cl

Cl

Phosphamidemustard +CH2=CHCHO Acrolein

Normustard

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O

O N N H Cl P Cl O P

O N N H H Cl

异环磷酰胺

单氯乙基环磷酰胺

临床用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、 乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌。 副作用：骨髓抑制、肾毒性、尿道出血。

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S N P N N 塞替派 Thiotepa

白色结晶性粉末，易溶于 水和乙醇。

脂肪氮芥类药物主要是通过转变为乙撑亚胺活性 中间体而发挥烷基化作用，为此，合成含有活性 的乙撑亚胺基团的化合物，同时，在氮原子上用 吸电子基团取代，降低乙撑亚胺基团的反应能力， 从而降低毒性。 对酸不 …… 此处隐藏：910字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……