研究进展

毛靖伟，　等．　肠黏膜屏障在炎症性肠病中作用机制的研究进展　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　697

能部分的被CX3CR1依赖机制调节, 这种机制能允许DC与微生物直接接触[19]. TLRs与相应的配体作用后能刺激未成熟的CD11c+、CD11b+DC产生IL-23; 而IL-23基因敲除实验证实, IL-23在结肠炎症小鼠模型的炎症中起主导作用[20]. DC在IL-4、B淋巴细胞及肠内细菌参与下于肠道炎症的肉芽肿形成中起作用[21]. GALT中的潘氏细胞位于绒毛隐窝的底部, 他们分泌抗微生物肽, 包括: α与β防御素[22]. 潘氏细胞α-防御素的分泌减少可导致NOD2突变患者回肠末端CD的发生[23]. 由于炎症信号, 循环中的巨噬细胞迁移到肠黏膜固有层, 这些细胞不同于腔内定植的巨噬细胞, 他们能表达髓样细胞触发受体(triggering receptor expressed on myeloidcells, TREM)-1/2、NOD样受体(NOD-like receptors, NLRs)及TLRs[24,25]. 小鼠体内的巨噬细胞对STAT3选择性裂解, 说明巨噬细胞对IBD有调节作用[26]. IL-10基因敲除的小鼠由于肠道内的巨噬细胞产生大量的IL-12、IL-23而导致了肠道的炎症, 去除小鼠体内的巨噬细胞后可阻止结肠炎的发展[27]. 体内的免疫细胞如巨噬细胞和DC迁移至目标黏膜组织依赖细胞因子、炎症介质、黏附分子等的表达. 此外, 这些细胞产生的活性氧是炎症、组织损伤、上皮细胞通透性的关键因素. 补充活化的DC及巨噬细胞至黏膜固有层, 可放大局部炎症反应[28], 这些细胞对黏膜的归巢被炎症介质受体和细菌信号调控. 由不同种类受体识别不同类的微生物分子是黏膜免疫的重要环节, 已有十余种TLRs、二十余种NLRs、一些C型凝集素受体(C-type lectin recep-tors, CLRs)以及β-葡聚糖受体被证实参与了黏膜免疫过程[29]. 这些受体除了在肠上皮细胞内表达, 还主要在上述的DC、巨噬细胞及潘氏细胞中表达. TLR识别微生物后, 通过已知的NOD2蛋白激活NF-κB途径, 启动信号级联反应, 诱导相关基因表达以防御微生物. 细菌肽聚糖成分胞壁酰二肽(muramyl dipeptide, MDP)可被NLRP1炎性体所识别[30], 持续的MDP刺激可能使这些通路对入侵肠道的微生物等的耐受.3 生物屏障

微生物控制着易感宿主IBD的进展. 微生物动态平衡尤其是黏膜中的共生菌群和宿主防御反应在慢性IBD发生、发展中起中枢性作用. 运用抗生素对IBD的一些亚型有益, 同时益生菌或某些细菌前体能改善IBD[31]. 不同种系的实验鼠自发

性慢性肠炎的发生依赖腔内菌群参与: 肠道限菌■创新盘点

状态下, 实验鼠的结肠炎很少发生; 但是当肠腔本文从肠黏膜屏障中机械屏障、内给予一定量的细菌后则很快发生结肠炎[32]. 肠免疫屏障及生物道共生菌群及其产物可能作为自身抗原而诱导屏障三个方面对IBD的发病机制免疫耐受, 肠道感染时, 一些条件致病菌损害肠进行阐述, 分析了黏膜屏障, 肠腔内细菌及其产物等抗原移至肠黏近年来国内外关于IBD发病研究膜固有层并激活黏膜免疫系统, 使之对肠腔内抗中的上述三方面原失去耐受, 从而诱发IBD[33]. 宿主防御反应比肠的最新进展, 探讨今后的研究发展道内细菌种类本身更可能决定这种相互作用的方向, 加深对IBD的认识.

结果. 由于菌丛的多样性、复杂性及对他们特性的研究方法有限阻碍了微生物-宿主相互作用的研究. 对微生物进行基因分析及菌丛分布、动力学等研究, 将有助于对IBD进一步了解. 4 结论

正常的肠黏膜屏障对维持肠道内微生物的稳定、防止肠道内细菌及毒素移位及适当的细菌免疫防御反应有重要作用. 肠黏膜屏障中任一屏障的功能异常均可导致多种肠道疾病的发生. 肠黏膜屏障功能异常是IBD发病的重要环节. 改善肠黏膜屏障功能是治疗IBD的重要目标, 如何用药、用什么药对黏膜屏障功能进行调节依赖对肠黏膜屏障的深入研究. 对IBD中遗传易感基因、肠腔内的微生物以及黏膜免疫, 尤其是固有层内免疫细胞及细胞因子网络如何影响黏膜屏障功能进行更深层次的研究, 将有助于我们对其发病机制的认识. 5 参考文献

1

Buhner S, Buning C, Genschel J, Kling K, Herrmann D, Dignass A, Kuechler I, Krueger S, Schmidt HH, Lochs permeability H. Genetic basis for increased intestinal role 2

342-347

of CARD15 in 3020insC families mutation? with Crohn's Gut disease: 2006; 55: Gassler Bach N, Inflammatory A, Obermüller Rohr C, Schneider A, Kartenbeck J, changes bowel N, disease Otto HF, is Autschbach F. 3

Gastrointest Liver Physiolof enterocytic junctions. associated Am J Physiol with Xpathogenesis of inflammatory bowel disease. avier RJ, Podolsk 2001; 281: G216-G228

y DK. Unravelling the 4

2007; 448: 427-434

Nature Kabashima M, K, Saji T, Murata Kobayashi T, Miyachi Y, Ichikawa A, Narumiya S. Matsuoka T, Segi E, Tsuboi K, T, Sugimoto Nagamachi Y, The mucosal damage and CD4 cell activation in the gut. prostaglandin receptor EP4 suppresses colitis, 5

J Clin InvestAtreya inflammatory bowel disease. I, Atreya 2002; 109: 883-893

R, Neurath MF. 6

591-596

J Intern MedNF-kappaB 2008; 263: in Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, Young AN, Hobert ME, regulation Karmali of V, epithelial Rao AS, responses Madara by JL. inhibition Prokaryotic of