第七章基因组与比较基因组学
发布时间:2021-06-06
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现代分子生物学课件
第八章 基因组与比较基因组学
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20世纪人类科技发展史上的三大创举1. 1940年代第一颗原子弹爆炸; 2. 1960年代人类首次登上月球; 3. 1990年代提出并基本完成的人类基因组计划(Human Genome Project,HGP) DNA 双螺旋结构的发现者之一、美国国家卫生研究院 (NIH)人类基因组研究所第一任所长J.D.Watson 1990年在 《Science》上撰文指出,与人类登月计划相比,HGP的资金 投入少,但它对人类生活的影响却可能更深远。
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随着这个计划的完成,DNA分子中储藏的有关人类生 存和繁衍的全部遗传信息将被破译,它将不仅帮助我们理 解人类如何作为健康人发挥正常生理功能,还将最终揭开 基因在癌症、早老性痴呆症、精神分裂症等严重危害人类 健康的疾病中的作用。
事实上,对人类自身更深入的了解是人类活动最重要 的组成部分,因为任何自然科学研究,都没有比人类尽快 找出解决自身所面临的人口膨胀、粮食短缺、环境污染、 疾病危害、能源资源匮乏、生态平衡破坏、生物物种消亡 等一系列难题更为重要、更为迫切。3
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基因及基因组研究大事记:1860至1870年 奥地利科学家孟德尔根据豌豆杂交实验提 出遗传因子概念,并总结出孟德尔遗传定律。 1909年 丹麦植物学家和遗传学家约翰逊首次提出“基因” 这一名词,用以表达孟德尔的遗传因子概念。 1944年 3位美国科学家分离出细菌的DNA(脱氧核糖核 酸),并发现DNA是携带生命遗传物质的分子。 1953年 美国人沃森(Watson)和英国人克里克(Crick) 通过实验提出了DNA分子的双螺旋模型。 1969年 科学家成功分离了第一个基因。
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1990年10月 被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际 人类基因组计划启动。 1998年 一批科学家在美国罗克威尔(Rockville)组建塞 莱拉遗传公司,与国际人类基因组计划展开竞争。 1998年12月 一种小线虫完整基因组序列的测定工作宣告 完成,这是科学家第一次绘出多细胞动物的基因组图谱。 1999年9月 中国获准加入人类基因组计划,负责测定人类 基因组全部序列的1%。中国是继美、英、日、德、法之 后第6个国际人类基因组计划参与过,也是参与这一计划 的唯一发展中国家。5
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1999年12月1日 国际人类基因组计划联合研究小组宣 告,完整破译出人体第22对染色体的遗传密码,这是 人类首次成功地完成人体染色体完整基因序列的测定。 2000年4月6日 美国塞莱拉公司宣布破译出一名实验 者的完整密码,但遭到不少科学家的质疑。 2000年4月底 中国科学家按照国际人类基因组计划的 部署,完成了1%人类基因组的工作框架图。
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2000年5月8日 德、日等
国科学家宣布,已基本完成了人 体第21对染色体的测序工作。 2000年6月26日 科学家公布人类基因组工作草图,标志 着人类在解读自身“生命之书”的路上迈出了重要一步。 2000年12月14日 美英等国科学家宣布绘出拟南芥基因 组的完整图谱。这是人类首次全部破译出一种植物的基因 序列。 2001年2月12日 中、美、日、德、法、英6国科学家和 美国塞莱拉公司联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。 科学家首次公布人类基因组草图“基本信息”。7
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第一节 人 类 基 因 组计划
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基因控制着细胞中的蛋白质合成,控制着生物的各种遗传 性状。 基因组是生物体内遗传信息的集合,是某个特定物种细胞 内全部DNA分子的总和。 人体是一个多细胞体系,每个细胞中都包含46条两两配对 的染色体,每23条染色体构成一个染色体组。大约有30亿对 核苷酸,编码了5-6万个基因,人类基因组中携带了有关人 类个体生长发育、生老病死的全部遗传信息。 从整体上看,不同人类个体的基因是相同的,因此,我们 说“人类只有一个基因组”,人生来是平等的。当然,不同 的人可能拥有不同的等位基因,这一点决定了人与人之间个 体上的差异。
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各种遗传病的发生,都源于基因的突变。突变是 基因在分子结构上的改变,这种DNA分子结构的 改变会导致基因功能的异常,从而导致遗传病。 例如人类2号染色体长臂某段DNA分子的改变, 就会导致并指畸形的产生。至于一些复杂的疾病, 如高血压、冠心病、糖尿病、癌等,则可能涉及 多个基因的突变。
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人类基因组计划的科学意义:(1)确定人类基因组中约5万个编码基因的序列及其在 基因组中的物理位置,研究基因的产物及其功能。 (2)了解转录和剪接调控元件的结构与位置,从整个基 因组结构的宏观水平上理解基因转录与转录后调节。 (3)从整体上了解染色体结构,包括各种重复序列以及 非转录“框架序列”的大小和组织,了解各种不同序列 在形成染色体结构、DNA复制、基因转录及表达调控中 的影响与作用。
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(4)研究空间结构对基因调节的作用。有些基因的表达调 控序列与被调节基因从直线距离上看,似乎相距甚远,但若 从整个染色体的空间结构上看则恰恰处于最佳的调节位置, 因此,有必要从三维空间的角度来研究真核基因的表达调控 规律。 (5)发现与DNA复制、重组等有关的序列。DNA的忠实复 制保障了遗传的稳定性,正常的重组提供了变异与进化的分 子基础。局部DNA的推迟复制、异常重组等现象则导致疾病 或者胚胎不能正常发育,因此,了解与人类DNA正常复制和 重组有关的序列及
其变化,将对研究人类基因组的遗传与进 化提供重要的结构上的依据。
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(6)研究DNA突变、重排和染色体断裂等,了解疾病 的分子机制,包括遗传性疾病、易感性疾病、放射性疾 病甚至感染性疾病引发的分子病理学改变及其进程,为 这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论依据。 (7)确定人类基因组中转座子、逆转座子和病毒残余 序列,研究其周围序列的性质。了解有关病毒基因组侵 染人类基因组后的影响,可能指导人类有效地利用病毒 载体进行基因治疗。
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(8)研究染色体和个体之间的多态性。这些知识 可被广泛用于基因诊断、个体识别、亲子鉴定、 组织配型、发育进化等许多医疗、司法和人类学 的研究。此外,这些遗传信息还有助于研究人类 历史进程、人类在地球上的分布与迁移以及人类 与其他物种之间的比较。
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人类基因组研究包括遗传图(Genetic Map)绘制、 物理图(Physical Map)构建、测序、转录图 (Expression Profiling)绘制和人类基因组的序列图及基 因鉴定等方面的工作。 通过多年来的发展,基因组学(genomics)作为一 门专门学科,已应运而生。它涵盖以下几个方面: 结构基因组学:着重遗传图、物理图、测序等研究; 功能基因组学:包括以转录图为基础的功能制图(基因组 表达图); 比较基因组学:包括对不同进化阶段生物基因组的比较研 究,也包括不同人种、族群和群体基因组的比较研究。 此外,工业基因组学、环境基因组学、药物基因组学、 疾病基因组学等分支学科也在不断发展。
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2、遗传图(连锁图)的绘制概念:是指基因或DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距 离,其中遗传距离通常以基因或DNA片段在染色体交换过程 中的分离频率厘摩(cM)来表示。 遗传图的绘制是人类基因组研究的第一步,即以染色体 上某一点为遗传标记,以与之相伴遗传的特征为对象,经连 锁分析,将编码该特征的基因定位于染色体特定位置。cM 值越大,两者之间距离越远。通过遗传图分析,我们可以大 致了解各个基因或DNA片段之间的相对距离与方向,了解哪 个基因更靠近着丝粒,哪个更靠近端粒等。遗传距离是通过 遗传连锁分析获得的,研究中所使用的DNA标志越多,越密 集,所得到的遗传连锁图的分辨率就越高。17
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经典的遗传标记是可被电泳或免疫技术检出的蛋白质标记, 如红细胞ABO血型位点标记,白细胞HLA位点标记等。例 如,在ABO血型基因中,位于9号染色体长臂3区4带 (9q34)的基因IA,决定抗原A的存在,表现A型血性状。 由于ABO血型的广泛存在,所以可用它作遗传标记。当在 某一家庭中,观察到了指甲髌骨
综合征与A型血相伴遗传 时,科学家就认为,这种病的致病基因NP与IA基因相连 锁,也位于9q34区段。进一步的观察发现,这个家庭的 后代中,有1/10为A型血而无指甲髌骨综合征,这表明基 因IA和NP发生了交换,交换率(重组率)为1/10。这时 就可说,基因IA和NP相距较近,连锁图上的距离为10厘 摩(重组率1%即为1厘摩)。
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酵母遗传分析中最常用的生物化学标签标 签 ADE2 CAN1 CUP1 CYH1 LEU2 表 现 型 培养基中需加入腺苷酸 对刀豆氨酸有抗性 对铜离子有抗性 对环己酰亚胺有抗性 培养基中需加入亮氨酸 筛 选 方 法 只能在加入腺苷酸的培养基上生长 能在含有刀豆氨酸的培养基上生长 能在含有铜离子的培养基上生长 能在含有环己酰亚胺的培养基上生长 只能在加入亮氨酸的培养基上生长
SUC2URA3
能进行蔗糖发酵培养基中需加入尿嘧啶
能在以蔗糖作为唯一碳源的培养基上生 长 只能在加入尿嘧啶的培养基上生长19
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如果只用已知定位的少数几个基因作遗传标记,由于 遗传标记的数目太少,很难绘制完整的连锁图。DNA技术 的建立为人类提供了大量新的遗传标记。 第一代DNA遗传标记是RFLP(Restriction Fragment Length Polymorphism,限制性片段长度多态性)。DNA序 列上的微小变化,甚至1个核苷酸的变化,也能引起限制性 内切酶切点的丢失或产生,导致酶切片段长度的变化。由 于核苷酸序列的改变遍及整个基因组,特别是进化中选择 压力不是很大的非编码序列之中,RFLP的出现频率远远 超过了经典的蛋白质多态性。而且,只要选择得当,生物 体内出现共显性RFLP及RAPD分子标记的频率较高。20
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第二代DNA遗传标记利用了存在于人类基因组中的大量重 复序列,包括重复单位长度在15-65个核苷酸左右的小卫 星DNA(minisatellite DNA),重复单位长度在2-6个核苷 酸之间的微卫星DNA(microsatellite DNA),后者又称为 简短串联重复(STR、STRP或SSLP,short tandem repeat polymorphism或者simple sequence length polymorphism)。 STRP有两个最突出的优点,即作为遗传标记的“多 态性”与“高频率”。STR的存在,为遗传图的绘制提供 了大量可用的遗传标记。采用聚合酶链反应(PCR)技术, 以STR两侧的基因作定点标记的完整连锁图,已于1996年 绘成,相邻标记间的平均距离仅0.7厘摩。