组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)在肿瘤治疗中

哈尔滨医药 2 0 1 4年第 3 4卷第 6期

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综述

组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶 1 ( L S D 1 )在肿瘤治疗中的应用进展许可珍，马旭东(通讯作者) (福建医科大学附属漳州市医院，福建漳州 3 6 3 0 0 0 )摘要组蛋白去甲基化酶 L S D 1的发现揭示了组蛋白赖氨酸的甲基化与其他化学修饰如乙酰化、泛素化等一样，是动态调节的过程。L S D 1控制基因转录的激活和抑制以及 p 1 5、 p 1 9、 p 2 1、 p 5 3等抑癌基因的活性，在癌症的发生和发展中起着重要的作用，是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白。关键词 L S D 1;组蛋白去甲基化酶；肿瘤

[中图分类号] R 4 7 3 . 7 3文章编码： 1 0 0 1—8 1 3 1 ( 2 0 1 4 ) 0 6—0 4 0 5—0 3

[文献标识码] A

学科分类代码： 3 2 0 7 1

Hi . s t o n e Ly s i ne S p e c i ic f De me t h y l a s e 1

( L S D 1 )i n A d v a n c e s i n t h e T h e r a p y o f T u mo rXU Ke z h e n MA Xu d o n g

( Z h a n g z h o u Ho s p i t a l a f i l i a t e d t o F u j i a n M e d i c a l U n i v e r s i t y, F u j i a n Z h a n g z h o u 3 6 3 0 0 0 )A b s t r a c t O b j e c t i v e H i s o t n e d e m e t h y l a s e L S D 1 i f n d i n g s r e v e a l d e t h a t h i s on t e l y s i n e m e hy t l a t i o n a n d o t h e r c h e m i c a l m di e i f c a - t i o n s s u c h a s a c e y t l a t i o n, u b i q u i t i n a t i o n nd a 8 0 o n, i s a p r o c e s s o f d y n a mi c a d j u s t m e n t . L S D1 c o n t r o l o f g e n e t r a n s c r i p i t o n a c t i v a t o r s a n d

r e p r e s s o s r a n d p 1 5, p 1 9

, p 2 1, p 5 3 t u m o r s u p p r e s s o r g e n e s s u c h ct a i v i y, t p h y s a n i m p o r t a n t r o l e i n h t e d e v e l o p m e n t a n d p mg r e s s i o n o fc a n c e r, i s a ot p e n i t l a nt a i c a n c e r d r u g d e v e l o p me n t t a r g e t p r o t e i n . .

Ke y wo r d s L S D1; h i s on t e d e me hy t l a s e; t u mo r

1赖氨酸特异性脱甲基酶 1{ L S D1 ) L s D 1又名 K I A A 0 6 0 1、 K D M1、 A O F 2、 B HC 1 1 0、 p l 1 0 b和 N, l A 0,从酵母到人类均十分保守。它是由 Y a n g S h i等在哈

比，人类膀胱癌的 L S D 1表达水平显著升高 ( P<0 . 0 0 0 1 )。 基因芯片分析还显示， L S D 1在肺癌和大肠癌也有转录。 L S D 1特定的 s i R N A明显敲除了其表达，并导致对各种膀胱癌和肺癌细胞株增殖抑制。同样，引入外源性 L S D1表达可促进人类胚胎肾成纤维细胞的细胞周期进程。表达谱分析表明， K S D1可能通过染色质修饰在肿瘤发生中的重要作用。

佛医学院发现的，并在 2 0 0 4年 1 2月的细胞学杂志上报道

过，是一种黄素依赖型单胺氧化酶编码的基因，它可以使单双甲基化赖氨酸去甲基化，特别是组蛋白 3,赖氨酸 4和赖氨酸 9 ( H 3 K 4和 m I ( 9 ),它成了第一个被发现的蛋白质赖氨酸脱甲基酶” J。 通过依赖 F A D( F l a v i n a d e in n e d i n u c l e o t i d e )氧化反应， L s D 1去除了组蛋白的从 H 3 K 4 me 2到 H 3 K 4 m e l或 H 3 K 4 m e 0。Y a n g S h i的实验室和 R a m i n S h i e k h a t t a r的实验室已经进一步研究了 L S D 1复合体中其他组元如 C o R E S T和 B H C S 0的功能。目前人们已经知道 L S D1复合体通过酶活性以及复合体中的组蛋白修饰者协调组蛋白修饰的开关。 功能研究显示， L S D 1

定位于细胞核内，调控着基因转录的激活和抑制，被誉为细胞深处的基因“开关”,在胚胎发育和肿瘤发生过程中起着重要的作用。L S D 1的发现，表明组蛋白 的甲基化修饰是—个动态可调节的过程，组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的相互作用是动态的，可调节组蛋白的甲基化状态，从而调节组蛋白和其他功能蛋白的相互作用，进而调控基因转录的激活和抑制、 x染色体失活等生物学过程 J。2 L S D 1与肿瘤治疗

在C h o H S等的研究中，他们假设 L S D 1和M Y P T 1相互作用，调节了 R B 1的磷酸化。他们发现，在体内外， M Y P T 1 是通过组蛋白赖氨酸甲基转移酶 S E T D 7而甲基化和通过L S D 1去甲基化，从而把 M Y P T 1的 L y 8 4 4 2看成是这些酶甲

基去甲基化的结果。L S D 1沉默增加 MY P T 1的蛋白水平，降低了磷酸化的 R B 1 ( S e r 8 0 7/ 8 1 1 )稳态水平和 E 2 F的活性。 MY P T 1甲基化状态影响了 MY P T 1的亲和力。 M Y P T 1在缺乏 S E T D 7的小鼠细胞中是不稳定的，这点验证了 MY I￣I蛋白质的稳定性是由甲基化状态进行生理调节的。L S D 1超表达可能通过诱导 MY I￣I蛋白的不稳定而激活R B 1的磷酸化。研究的结果发现了通过甲基化/去甲基化动态调节的一种新的细胞周期调控机制，并揭示了 L S D 1 超表达在人类致癌过程中的重要性 J。 M y c基因是一种转录因子，对癌症的进展有很大的促进作用， A m e n t e S等的研究发现： L S D 1介导的组蛋白} I 3 K 4触发M y c基因去甲基化引起的转录。M y c是通过结合到 D N A 序列，即所谓的 E一框C A C G T G,来调节重要基因的表达。 他们发现在把 M y c结合到染色质上， L S D 1触发了组蛋白 H 3 K 4瞬间脱甲基。此外，他们证明了 M y c结合并募集 L S D 1 到E框染色质，该复合物的形成是通过 c A M P— P K A的激活。由 L S D 1脱甲基化产生的 H ( 2 ) 0 ( 2 )会局部氧化鸟嘌呤和募集 8倍氧鸟嘌呤脱氧核糖核酸糖基化酶 ( O G G 1 )和E 框染色质核酸酶 A p e 1。抑制

L S D I、 O G G 1或A p e l的氧化或

L S D 1活跃在各种癌症细胞里。H a y a m i S等的研究展示 …… 此处隐藏：9843字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……