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国外医药抗生素分册 20年第 2卷第 3 07 8期

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合理用药 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南 (一 )续冯婉玉编译 (中国医科大学附属第一医院临床药理教研室，阳 100 )沈 101

2潜伏态 T B感染药物治疗引起的肝损伤

所有被推荐用于潜伏态结核感染 ( T I治疗的 L B)药物均有可能引起药物诱导性肝损伤 ( I1,包括 DL )异烟肼(推荐疗程 6个月，最好 9个月)、利福平 (个 4月),或者异烟肼和利福平联用 ( 4个月 ):此外， 吡嗪酰胺与乙胺丁醇或氟喹诺酮联用的方案也被用于多药耐药结核病 ( MDRTB的治疗【-— ) 44J 02。代谢特异质反应是导致大多数源自一线抗结核药物和氟喹诺酮的 DI l生的主要原因。 L发2 1异烟肼 .

者转氨酶升高至 3于 U N以上的频率较快乙酰化倍 L者更高 (6 1%) 0 2% 1[前者的 峰值也比后者的高，而且当再次给予异烟肼时，其转氨酶升高到至少 3倍于 U N水平的几率也比后者的大。这些发 L现的显著意义还有待更深入研究。 213损伤机制 MA的活性代谢物很可能通过 .. H产生自由基对组织产生毒性【 4。在给予异烟肼的大 6 J鼠中，尽管谷胱苷肽还原酶的活性增加，但自由基清除剂，即与谷胱苷肽有关联的巯基，以及抗氧化剂谷胱苷肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性均减小。 在预治疗的大鼠中，抗氧化剂 N一乙酰基一半胱氨酸(一种谷胱苷肽合成过程的底物)对异烟肼诱导性肝损伤有抑制作用[] 5,但尚不清楚其是否在人体中也 0存在该作用。此外，异烟肼还存在其他的代谢机制， 其代谢产物乙酰烟肼在微粒体酶类介导下以共价键与肝脏大分子相结合【 4。一项研究结果表明，具有同 6 J型结合的细胞色素 P 5 E l c宿主基因多态性 4 02 lc/l的患者的细胞色素 P 5 E活性增加，发生肝毒性 402 l的风险更大，特别是那些慢乙酰化者更是如此L 4。 4 J 2 14组织病理学肝脏的非特异性变化类似于那 .. 些无带坏死病毒性肝炎，大面积坏死发生率为严重病例的 1%,亚急性肝坏死的发生率为 3%L 0 0 5。 2 J2 15药物相互作用异烟肼抑

制几种细胞色素 .. P 5 E和 2 4 02 C酶的活性，故可能会增加其他具有肝

2 1 1药物代谢 ..

异烟肼的绝大部分是通过 N一乙

酰转移酶 2( A -) N T 2的乙酰化作用从肝脏清除，乙酰异烟肼主要被代谢成为单乙酰肼 ( H) MA和无毒的二乙酰肼，以及少量的其他代谢产物L l 4。个体间在血 3浆消除半衰期( 1 ) t 2、药物剂量和浓度的非依赖性方/面存在较大差异。那些 t 2 延长的个体是由于暴露于/药物的时间延长所致。N T 2的遗传多态性与快速、 A. 慢速和中等速度的乙酰化表型有关联【-J 44。微粒体 35 酶类(如细胞色素 P 5 E ) 4 0 1通过 pa 途径进一步 2 hs 1 e代谢异烟肼的中间代谢物。 2 12乙酰化速度的影响在快乙酰化者中，有 .. 9%以上的药物以乙酰异烟肼的形式排出体外，而在 0慢乙酰化者中，只有 6%的药物以乙酰异烟肼的形 7式排出，并有较大百分比的异烟肼以原药形式由尿液排出。乙酰化速率对异烟肼诱导性肝毒性的影响是有争议的，大多数关于该问题的研究所涉及的患者均接受多药联用 T B治疗方案，而且采用的研究方法依赖于乙酰化作用的表型分析，因此，所得结果可能不够准确 L l乙酰化者可能会由于在定点血样采集过 4。快 3程期间展示出延迟的药物吸收而被误判为慢乙酰化者L 4。早期的研究提示，快乙酰化者发生肝损伤的 4 J

毒 I的药物在血浆中的浓度，如苯妥英和卡马西生平[-] 55。利福平使服用异烟肼患者的代谢肝细胞的 35 特异质反应增强，这或许是通过促进毒性异烟肼代谢

物的合成而实现的 .。 6 2 16肝适应单独给予异烟肼的 L I患者中， .. TB 2%可能会出现轻度、短暂、无症状的转氨酶升 0高[,]其中的大多数属于肝适应[,] 55, 28 15。 682 17肝毒性的临床表现某些个体可能发生肝毒 ..性后不表现出任何临床症状，而其他患者可能会出现

风险更大，因为其可产生更多的可被进一步代谢成为其他毒性中间产物的乙酰异烟肼[,4] 4 4 7。然而，快 36

乙酰化者清除 MA H的速度更快，而慢乙酰化者实际上可能存在更多的积蓄性 MA接触。曾有报道指 H出，慢

乙酰化者对异烟肼的敏感性增加l,。 2 也曾有研究证明，异烟肼肝毒性与乙酰化速率之间缺乏相互关联【 4。最近采用多聚酶链式反应法 9 J ( C进行的 NA 2基因分型结果表明，慢乙酰化 P R) T一

血清转氨酶浓度变化这种肝毒性临床症状。严重肝毒性病例可能会表现出全身症状，而且这些症状可能会持续数天到数周不等。病情较严重时，有 5%~ 0 7%的患者会出现恶心、呕吐和腹痛，1%的患者会 5 0出现发热症状，还有 5%的患者会出现皮疹。明显的黄疸、黑尿和土色粪是病情恶化的晚期体征。凝血紊

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乱、血白蛋白减少、低血糖预示危及生命的气血不调。异烟肼诱导性肝毒性的消退通常需要数周时间， 大多数患者在停药以后可得到完全恢复【J 5。 2 2 18肝毒性的总体发生率根据 2世纪 6 .. 0 o年代起始应用异烟肼时的经验，异烟肼治疗组和安慰剂组比较，2组与治疗有关的不良反应发生率相似，但异烟肼治疗组存在胃肠道反应【J 5,肝炎发生率比较罕 9

位出现明显转氨酶升高的 …… 此处隐藏：21649字，全部文档内容请下载后查看。喜欢就下载吧 ……